沙库巴曲缬沙坦治疗老年慢性心力衰竭病人效果的Meta分析

李善淑 吕逸宁 宫慧敏 张改改

心力衰竭(心衰)主要表现为呼吸困难、体力活动受限、体液潴留。CHF是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因,发病率及死亡率较高。发达国家的心衰患病率为1.5%～2.0%,≥70岁人群患病率≥10%[1]。在中国心力衰竭中心项目研究中,心衰病人的平均年龄为 67.9 岁,21.8% 的病人≥80 岁[2]。2016年,欧洲心脏病学会推荐沙库巴曲缬沙坦用于治疗心衰[3],2018年,中国心力衰竭诊断和治疗指南也将其列为治疗心衰的药物之一[4]。但该药在国内用于老年心衰病人的相关证据支持较少。本研究采用Meta分析,对老年慢性心衰病人使用沙库巴曲缬沙坦治疗的临床疗效和安全性进行评价,为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方医学数据库、PubMed,筛选中英文文献,检索日期为2012年1月至2022年1月,中文检索词为沙库巴曲缬沙坦/诺欣妥、老年、慢性心力衰竭,英文检索词为sacubitril valsartan、aged、chronic heart failure。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)研究类型:随机对照临床研究(randomized controlled trials, RCT)且资料完整的中英文文献;(2)研究对象:符合慢性心力衰竭的诊断标准,年龄>60岁,NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级;(3)干预措施:对照组病人接受常规治疗,包括利尿剂、洋地黄、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂等。试验组病人在常规治疗基础上接受沙库巴曲缬沙坦治疗;(4)结局指标:主要包括临床疗效(显效:心功能改善2级;有效:心功能改善1级;无效:心功能未改善或恶化)、LVEF、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、6 min步行距离、不良反应等。排除标准:(1)动物实验或试验设计不合理;(2)重复发表或数据不详的文献;(3)低质量文献。

1.3 资料提取及质量评价 由2名评价员对资料进行独立评价、提取,应用提前设计的表格将资料从原始文献中提取。提取资料包括:病人年龄、性别、心血管疾病发生情况等基线资料,2组病人的给药剂量、疗程,疗效评价指标、研究结果等。采用Cochrane风险偏移评估工具进行方法学质量评价:(1)随机分配方法的准确性;(2)分配方法隐藏的落实情况;(3)盲法实施情况(参与者、研究者、评估者盲法);(4)结果数据的完整性;(5)选择性报告研究结果;(6)其他偏倚来源。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件分析数据,主要采用异质性检验、漏斗图、森林图分析的方法。首先通过卡方检验分析各纳入研究的异质性,当I2<50%或P>0.05,认为各项研究之间有同质性,采用固定效应模型进行分析;当I2>50%或P<0.05,表明多个研究不具有同质性,首先对异质性产生原因进行分析,如果无法对异质性来源进行判断,可选择随机效应模型进行分析。结局指标为连续变量者采用均数差(MD)表示,二分类变量采用相对危险度(RR)表示,效应量均采用95%CI表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及检索流程 检索共获得396篇文献,剔除重复文献后得到275篇文献;排除综述、系统评价、评论、动物实验等文献后得到266篇文献;阅读摘要后排除研究内容不吻合、纳入/排除标准不一致、干预措施或对照措施不一致的文献后,得到26篇文献;排除6篇非RCT或试验设计不严谨、8篇结局指标不一致的文献,最终纳入Meta分析的文献为12篇[5-16]。12篇文献中共有 1299例被试者,年龄≥60岁,治疗时间为2～6个月不等,各研究间的对照组方案差异不大。

2.2 文献质量偏倚评价 根据Cochrane风险偏移评估工具对纳入的研究进行评估,12项研究均为随机对照研究,其中2项提及为单盲研究,所有研究均未提及是否采用分配隐藏,在结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚来源三方面均为低风险。

2.3 结局指标

2.3.1 临床疗效:本次研究的12篇文献经过异质性检验,I2=0<50%,且Q检验的P>0.05,提示本次研究纳入文献之间的异质性无统计学意义,可选择固定效应模型进行Meta分析。结果显示,12项研究的RR值为1.23,95%CI:1.18～1.30(P<0.05),提示沙库巴曲缬沙坦对老年慢性心衰病人的疗效优于对照组。见图1。

图1 沙库巴曲缬沙坦治疗CHF临床疗效Meta分析森林图

通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚,结果显示,纳入的研究分布呈倒漏斗形,说明纳入研究偏倚性较小,或潜在的偏倚对最终结论无实质性影响。见图2。

图2 纳入研究发表偏倚分析漏斗图

2.3.2 心功能指标改善情况:以病人心衰治疗后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距离进行异质性检验,I2均>50%,选用随机效应模型,试验组治疗后的LVEF(MD=6.16,95%CI:5.66～6.55)、NT-proBNP(MD=-363.44,95%CI:-397.35～-329.53)、LVEDD(MD=-4.58,95%CI: -6.10～-3.06)、6分钟步行距离(MD=57.3,95%CI:23.76～90.84)均优于对照组。

2.4 不良反应 纳入的12篇文献中有8篇报道了试验组和对照组治疗后的不良反应情况,共有125例病人发生不良反应,不良反应发生率为9.62%。主要包括低血压、高血钾、干咳、头晕头痛、肝肾功能异常、水肿、胃肠道不适及其他。采用固定效应模型进行Meta分析,结果显示,试验组与对照组之间的不良事件总发生率差异无统计学意义(RR=0.87,95%CI:0.63～1.20。见图3。

图3 沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 不良反应Meta分析森林图

3 讨论

CHF是一种临床综合征,以呼吸困难、水肿和乏力为主要特征。由于持续性心肌损伤导致心脏泵血功能下降,严重影响病人的生活质量。心衰的发病率随着年龄的增长而升高,根据2021年相关流行病学数据统计,我国心衰的患病率为 1.18%,25～64 岁、65～79岁和 80 岁以上个体的患病率分别为 0.57%、3.86%和7.55%[2],老年人的心衰患病率远高于一般成年人。同时,心衰老年人的再住院率也较一般成年人更高,住院和门诊费用都随着心衰病人年龄的增长而增加[2],因此,关注老年CHF病人的治疗显得尤为重要。

沙库巴曲缬沙坦是一种联合ACEI-脑啡肽酶抑制剂的复方制剂。当心衰发生时,左心室室壁的张力会随着心脏压力或容量负荷的增加而增加,从而对心肌细胞产生压力,进一步通过神经体液和内分泌调节导致利钠肽分泌增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 激活。心衰的发展与RASS系统过度激活相关,RAAS激活后能够增加炎症反应,导致心肌细胞凋亡,最终导致心脏重塑。脑啡肽酶是生物活性利钠肽降解的关键酶。沙库巴曲可以通过抑制脑啡肽酶,减少利钠肽的降解,同时缬沙坦也可对RAAS起到抑制作用。两者联合可以扩张血管,增加钠和水的排出,降低心脏前后负荷,进一步抑制心脏重构,延缓心衰进展。

本研究结果显示,沙库巴曲缬沙坦治疗老年CHF病人的疗效优于对照组。同时,试验组治疗后的LVEF、NT-proBNP、LVEDD、6 min步行距离均优于对照组(P<0.05),说明沙库巴曲缬沙坦治疗老年CHF具有良好的效果。在药物安全性方面,试验组与对照组之间的不良反应总发生率差异无统计学意义,说明沙库巴曲缬沙坦并未显著增加不良反应。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦可显著改善老年CHF病人的临床疗效和心功能指标,不会明显增加不良反应的发生率,但在临床使用时还应注意低血压、高血钾、胃肠道不适等不良反应。同时,本研究也具有一定的局限性,纳入的所有文献在分配隐藏、部分文献在盲法方面未做详细描述,且纳入文献数量较少、样本量不大,对整个研究结果的客观性产生了一定影响,因此,需要进一步开展严格设计的RCT,特别是大样本多中心长期的RCT来验证其疗效与安全性,从而获取最佳证据以更好地指导临床实践。