观察达格列净对2型糖尿病患者的作用和血尿酸的影响

李颖，梁泽容

重庆市红十字会医院（江北区人民医院）内分泌科，重庆 400020

糖尿病发病率逐年增加，据国际糖尿病联合会估计，2040年全球糖尿病患者将达6.42亿。尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物，嘌呤代谢紊乱可导致高尿酸血症。有研究显示，2型糖尿病是高尿酸血症的危险人群，高尿酸血症可加重2型糖尿病患者的代谢紊乱，同时也可促进2型糖尿病微血管及大血管并发症发生及发展[1]，降低血尿酸（serum uric acid,SUA）水平将使2型糖尿病患者获益良多。既往使用的降糖药物或降SUA药物都不能兼顾降糖的同时降低SUA水平，钠-糖共转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）抑制剂通过抑制表达在肾脏近端小管刷状缘的SGLT2[2],抑制葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖。多个研究显示SGLT2抑制剂不仅可以降低血糖、减轻体质量等，还可以减少蛋白尿延缓肾脏病进展等，最近还有研究显示它还可以降低SUA而减少痛风发生[3-4]。达格列净是SGLT2抑制剂代表药物之一，本研究将达格列净用于治疗2020年4月—2021年10月重庆市红十字会医院（江北区人民医院）内分泌门诊收治的102例2型糖尿病患者12周，观察对2型糖尿病患者的作用及对SUA的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院内分泌门诊102例2型糖尿病患者为研究对象，男38例，女64例；平均年龄（58.57±10.341）岁。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①根据WHO诊断和分类标准已诊断为2型糖尿病患者；②35岁≤年龄≤75岁患者；③糖化血红蛋白6.5%~9.0%患者；④肝肾功能正常患者；⑤未使用利尿剂和影响SUA的药物患者；⑥入选前未使用过SGLT2抑制剂患者。

排除标准：①1型糖尿病或其他继发性糖尿病患者；②急性并发症，如酮症酸中毒、高血糖高渗状态、低血糖症、乳酸酸中毒患者；③严重缺氧和各种感染性疾病患者；④心脏、肝脏、肾脏疾病患者；⑤怀孕或哺乳期妇女；⑥高血压患者；⑦根据药品说明书，存在任何达格列净的禁忌证患者。

1.3 方法

①所有患者在原有降糖药物治疗基础上，接受达格列净（国药准字HJ20170119；规格：10 mg）治疗，1次/d，10 mg/次，晨口服，连续治疗12周，所有患者均配合运动治疗和饮食控制。

②按照SUA<300 μmol/L、300~<400 μmol/L、400~500 μmol/L、>500 μmol/L进行分组，分为ABCD4组，比较4组一般生化指标、达格列净治疗前后相关指标及SUA差值。

1.4 观察指标

所有患者治疗前后均隔夜空腹12 h，专人测量体质量、腰围和血压，采集静脉空腹血，进行相关指标检测，主要包括空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG)、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）、血肌酐（serum creatinine,SCr）、SUA、胆固醇（cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）；留取24 h尿液检测24 h尿尿酸，留取随机尿测定尿微量白蛋白/肌酐（urinary albumin/creatinine ratio,UACR）；MDRD公式计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（）表示，进行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后各项指标比较

治疗后12周，患者体质量、腰围、SBP、DBP、UACR、eGFR、TG、TC、LDL-C均低于治疗前，差异无统计学意义（P>0.05），FPG，2 hPG、HbA1c、SUA均低于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），24 h尿尿酸、SCr和HDL-C高于治疗前，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 患者治疗前后各项指标比较()

表1 患者治疗前后各项指标比较()

项目体质量（kg）腰围（cm）FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）SUA（μmol/L）24 h尿尿酸（μmol/24 h）SBP（mmHg）DBP（mmHg）SCr（μmol/L）UACR（μg/mgCr）eGFR（mL/min/1.73 m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治疗前（n=102）63.120±12.026 88.310±8.690 7.790±1.804 10.657±3.033 7.439±0.884 335.330±84.393 1795.070±162.150 130.950±12.342 81.920±8.757 65.190±17.533 156.160±37.217 98.640±29.620 4.260±1.024 4.430±2.324 1.140±0.346 2.840±0.829治疗后（n=102）61.530±11.957 86.210±8.391 7.160±1.326 9.363±2.152 6.745±0.727 304.110±92.868 1831.170±158.610 128.280±13.031 80.030±9.070 66.730±25.188 114.250±24.703 97.290±27.680 4.080±1.069 1.930±1.831 1.220±0.413 2.700±0.876 t值0.946 1.762 2.875 3.515 6.124 2.513-1.607 1.501 1.516-0.507 2.513 0.337 1.271 1.083-1.470 1.231 P值0.345 0.080 0.005 0.001<0.001 0.013 0.110 0.135 0.131 0.613 0.345 0.737 0.205 0.280 0.143 0.220

2.2 4组患者一般生化指标比较

4组间年龄、FPG、2 hPG、SBP、DBP、UACR比较，差异无统计学意义（P>0.05）；随基线SUA水平越高，体质量、腰围、SCr呈上升趋势，24 h尿尿酸呈下降趋势。其中B组和C组体质量均高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），其余各组体质量比较，差异无统计学意义（P>0.05）；B组、C组、D组腰围均大于A组，差异有统计学意义（P<0.05），D组腰围大于B组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组HbA1c高于A组、D组，差异有统计学意义（P<0.05）；4组SUA和24 h尿尿酸比较，差异有统计学意义（P<0.05）；B组、C组、D组SCr均大于A组，差异有统计学意义（P<0.05）；A组eGFR高于B组、C组、D组，差异有统计学意义（P<0.05）；A组HDL-C高于D组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 4组患者一般生化指标比较()

表2 4组患者一般生化指标比较()

注：与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.01；与C组比较，cP<0.05。

项目年龄体质量（kg）腰围（cm）FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）HbA1c（%）SUA（μmol/L）24 h尿尿酸（μmol/24 h）SBP（mmHg）DBP（mmHg）SCr（μmol/L）UACR（μg/mgCr）eGFR（mL/min/1.73m2）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）D组（n=19）58.57±10.341 81.600±23.394（98.000±10.607）ab 6.800±1.095 8.800±1.798（6.800±0.447）b（542.800±37.131）abc（1 530.000±34.641）abc 133.800±6.870 84.400±5.413（79.000±11.554）a 86.000±5.131（83.800±23.467）a 4.000±1.000 2.400±1.140（1.000±0.000）a 2.600±0.894 A组（n=28）58.370±7.956（57.740±8.396）bc（84.030±7.614）bc 7.430±1.754 10.171±2.955（7.257±0.780）b（248.430±31.743）bc（1 910.743±112.649）bc 126.510±14.238 79.940±9.302（53.770±9.242）bc 199.090±54.703（113.757±27.587）bc 4.230±1.031 1.630±1.060 1.290±0.458 2.910±0.853 B组（n=31）59.040±11.251（63.980±11.228）a（89.560±8.256）a 8.170±1.872 11.146±3.300（7.646±0.887）a（347.810±30.757）ac（1 785.292±144.485）ac 132.730±10.927 83.190±8.579（68.560±18.386）a 133.810±26.381（94.167±29.452）a 4.330±1.098 7.170±3.384 1.060±0.245 2.830±0.883 C组（n=24）59.930±9.555（67.000±9.323）a（91.290±7.300）a 7.790±1.718 10.857±2.316 7.414±1.083（435.710±23.229）ab（1 634.071±62.633）ab 133.500±8.582 81.140±7.902（77.210±16.725）a 150.500±17.996（81.000±20.332）a 4.210±0.802 2.790±1.477 1.070±0.267 2.790±0.579

2.3 4组患者达格列净治疗前后相关指标比较

达格列净治疗后12周，4组24 h尿尿酸均较治疗前增加，其中A组、B组治疗前后24 h尿尿酸比较，差异有统计学意义（P<0.05）；达格列净治疗后12周，4组SUA均较治疗前下降，其中A组、C组治疗前后SUA比较，差异有统计学意义（P<0.05）；4组体质量和腰围均较治疗前下降，其中A组、B组、C组3组治疗前后体质量、腰围比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 4组患者达格列净治疗前后相关指标比较()

表3 4组患者达格列净治疗前后相关指标比较()

注：A组为SUA<300 μmol/L；B组为300~<400 μmol/L；C组为400~500 μmol/L；D组为>500 μmol/L。与治疗前比较，*P<0.05。

项目体质量（kg）腰围（cm）24 h尿尿酸（μmol/24 h）SUA（μmol/L）D组（n=19）81.600±23.394 80.400±23.944 98.000±10.607 96.800±13.103 1 530.000±34.641 1 598.000±58.907 542.800±37.131 415.400±14.987时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后A组（n=28）57.740±8.396（56.340±8.684）*84.030±7.614（82.600±7.701）*1 910.743±112.649（1 936.543±111.846）*248.430±31.743（230.370±37.784）*B组（n=31）63.980±11.228（62.210±10.754）*89.560±8.256（86.900±7.689）*1 785.292±144.485（1 820.833±149.844）*347.810±30.757 330.130±83.638 C组（n=24）67.000±9.323（65.430±9.565）*91.290±7.300（89.140±6.188）*1 634.071±62.633 1 850.000±43.613 435.710±23.229（365.210±90.337）*

2.4 4组患者SUA治疗前后差值比较

4组达格列净治疗前后SUA差值显示SUA差值逐渐升高，B组高于A组，差异无统计学意义（P>0.05），C组、D组高于A组，差异有统计学意义（P<0.05），C组、D组高于B组，差异有统计学意义（P<0.05），D组高于C组，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 4组患者SUA治疗前后差值比较［()，umol/L］

表4 4组患者SUA治疗前后差值比较［()，umol/L］

注：与A组比较，aP<0.05；与B组比较，bP<0.01；与C组比较，cP<0.05。

项目治疗前后SUA差值D组（n=19）（127.20±12.92）abc A组（n=28）（18.17±4.22）c B组（n=31）（20.50±8.48）c C组（n=24）（70.36±9.17）ab

3 讨论

达格列净作为一种降糖药物，不仅可以降低血糖，还可以减轻体质量，降低血压、调节脂代谢、降低尿蛋白、减缓eGFR的下降[5-6]。本研究中FPG，2 hPG、HbA1c均低于治疗前（P<0.05）,与文献报道一致。患者体质量、腰围、SBP、DBP、UACR、TG、TC、LDL-C均低于治疗前（P>0.05），考虑可能与治疗时间较短有关。

有研究显示在达格列净治疗最初数周，eGFR较基线有所下降，第24周接近基线，此后保持稳定[7]，本研究发现达格列净治疗12周后eGFR较基线略有下降，但对SCr无影响，可以认为早期观察到的eGFR下降是一过性的，可以看作是利尿、降压、肾脏灌注受到影响后的一过性下降，对肾功能无不良影响，持续使用可恢复或高于基线值。

本研究将达格列净用于2型糖尿病患者治疗12周，SUA水平较前下降（P<0.05），24 h尿尿酸增加。有研究显示SGLT2抑制剂可以降低SUA水平[8]，但具体机制不清楚，可能与尿糖增加有关。SUA经肾脏转运时主要依赖肾小管上皮细胞的尿酸盐转运蛋白1（urate transporter 1, URAT1）和葡萄糖转蛋白9（glucose transporter9, GLUT9）两种主要的尿酸盐重吸收蛋白。SGLT2降SUA主要作用于GLUT9，GLUT9转运蛋白在肾脏近曲小管顶膜中高度表达，可重吸收肾小管中的SUA[9]。SGLT2抑制剂通过抑制钠葡萄糖共转运体主动运输葡萄糖，导致尿糖排泄增加，使得多余的尿糖在肾脏近曲小管顶膜与尿酸盐竞争结合GLUT9，导致SUA重吸收减少，引起SUA排泄增加，SUA降低。口服SGLT2抑制剂可使尿糖及SUA排泄率增加，SUA下降，相关性分析提示SUA排泄量增加与尿糖排泄量增加有关[10]，说明SGLT2抑制剂降SUA的可能机制为增加尿糖排泄进而使SUA降低，也有可能是SGLT2抑制剂因增加了渗透性利尿的作用，对SUA产生了影响[11]，但具体机制仍需进一步探索。

本研究将SUA按照<300 μmol/L、300~<400 μmol/L、400~500 μmol/L、>500 μmol/L进行分组，比较各组一般生化指标，结果显示基线SUA水平越高，体质量和腰围越大，SCr水平越高，24 h尿尿酸越低，给予达格列净治疗12周后，24 h尿尿酸均较治疗前有所增加，A组、B组治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），SUA均较治疗前有所下降，A组、C组治疗前后差异有统计学意义（P<0.05），也提示达格列净可能是通过增加尿酸排泄降低尿SUA酸水平，其余各组治疗前后24 h尿尿酸、SUA比较，差异无统计学意义（P>0.05），考虑与样本量较少有关，可以在以后的研究中扩大样本量进一步研究。Hao Z等[12]研究表明SGLT2抑制剂降低SUA的程度与基线SUA水平密切相关，SUA水平越高，下降幅度越大，SUA水平的下降与SUA水平基线呈正相关。本研究比较了不同基线水平尿酸组达格列净治疗前后SUA差值，结果显示，基线SUA水平越高，治疗前后SUA差值越大，与报道相一致。

目前高尿酸血症已成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，患病率高达5.46%~19.30%[13]。且高尿酸血症患者2型糖尿病发生率较正常人显著增加[14]。现有的降SUA药物在降低SUA的同时，能否改善心肾结局尚存争议，且部分降SUA药物长期应用可能出现肝功能损害、超敏反应综合征等一些明显不良反应，达格列净等SGLT2抑制剂降低SUA的可能机制为增加尿糖排泄，也有可能是增加渗透性利尿对SUA产生影响，但对于非糖尿病高尿酸血症患者是否也能降低SUA并且有心血管及肾脏方面的获益还不清楚，若真正将SGLT2抑制剂作为一种降SUA药物来使用，还需要更多循证证据和相关随机对照试验进一步验证。

综上所述，达格列净不仅具有降低血糖、降低体质量、降低血压、改善脂代谢、减少蛋白尿、降低心血管病死率等作用，还可以降低SUA，且SUA基线值越高，降低幅度越大。