沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗老年射血分数中间值心力衰竭的疗效

路营辉,刘 统,李 蓓

(平煤神马医疗集团总医院,河南 平顶山 467000)

心力衰竭是由多种原因造成的心脏射血能力降低或心室充盈的临床综合征[1]。射血分数中间值心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)是指心力衰竭患者左心室射血分数(LVEF)介于40%～49%,主要表现为呼吸困难、乏力、下肢水肿等,影响老年患者生命安全[2,3]。在2018版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[4]中推荐β受体拮抗剂、醛固酮受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂等治疗,但有部分患者预后不佳。沙库巴曲缬沙坦是脑啡肽酶及血管紧张素II受体双重抑制剂,在欧洲心脏病协会制定的《急性和慢性心力衰竭诊断与治疗指南》[5]中推荐其能替代血管紧张素转换酶抑制剂,明显改善心力衰竭患者预后。相关研究[6]表明,Apelin/APJ信号通路具有多重生物学效应,与慢性心力衰竭的发生及进展有着密不可分的关系。但目前关于Apelin/APJ信号在HFmrEF治疗中的变化情况,临床报道较少。本研究尝试分析基于Apelin/APJ信号通路探究沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗老年HFmrEF的作用机制,旨在为治疗方案的选择提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月至2022年10月我院104例老年HFmrEF患者,纳入标准:符合《心力衰竭的管理指南》[7]中慢性心力衰竭的相关诊断标准,且经心电图、B超、X射线等检查确诊;年龄≥60岁;LVEF:40%～49%;纽约心脏病协会[8](NYHA)分级:Ⅱ～Ⅳ级;排除标准:急性心力衰竭患者;恶性肿瘤患者;脏器功能严重不全者;认知功能障碍或精神疾病患者;对本研究相关药物过敏者;血液系统疾病患者。按随机数字表法分为观察组及对照组各52例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究符合世界医学会《赫尔辛基宣言》[9]中的相关伦理原则,并取得我院伦理委员会审核批准,患者或家属签字同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法两组均给予包括合理休息、有氧运动、饮食、强心、利尿、扩张血管等基础治疗。对照组在此基础上给予比索洛尔(成都苑东生物制药股份有限公司,国药准字H20083007)口服治疗,初始剂量2.5 mg/次,1次/天,根据血压心率调整剂量,最大剂量7.5 mg/次,1次/天。观察组:于对照组基础上予以沙库巴曲缬沙坦(诺华,国药准字HJ20170362)口服治疗,初始剂量50 mg/次,2次/天,后根据病情遵医嘱调整剂量,最大剂量400 mg/d。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1两组临床疗效 参照文献[10]评估疗效。显效:临床症状消失或基本消失,射血分数、心搏量改善幅度≥80%;有效:临床症状较治疗前减轻,射血分数、心搏量改善幅度50%～79%;无效:未达上述标准或病情加重。显效例数+有效例数=总有效。

1.3.2心功能参数 采用心脏彩色多普勒超声诊断系统记录治疗前及治疗1、3个月后患者LVEF、心搏量(SV)、心排血量(CO)。

1.3.3心室结构指标 比较两组治疗前及治疗1、3个月后两组左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心房内径(LA)、右心室内径(RV)水平。

1.3.4Apelin/APJ信号通路 采集患者治疗前及治疗1、3个月后患者晨起空腹静脉血5 ml,采用酶联免疫法测定血浆Apelin-13水平,试剂盒购自生物梅里埃法国股份有限公司;以间接比色法检测血浆一氧化氮(NO)、氧化氮合酶(NOS)水平,试剂盒购自福建福缘生物科技有限公司。

1.3.5心肌损伤及预后评估指标 治疗前及治疗1、3个月另一份血液标本进行离心操作分离血清。采用免疫抑制化学法检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌酸激酶(CK)水平,试剂盒购自中山市创艺生化工程有限公司;以荧光免疫法检测血清氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、嗜铬粒蛋白A(CgA)水平,试剂盒购自北京乐普医疗科技有限责任公司。

1.3.6不良反应 观察并记录两组头痛、疲倦、头晕、低血压、血管性水肿等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法采用统计学软件SPSS 25.0对收集数据行统计学分析,计数资料以例数(%)描述,采用校正χ2检验;等级资料采用Ridit进行分析,采用U检验。正态分布的计量资料以均数±标准差描述,组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组总有效率高于对照组(χ2=4.727,P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组心功能参数比较治疗前,两组LVEF、SV、CO水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1、3个月后两组LVEF、SV、CO水平均较治疗前显著升高(P<0.05),但治疗1个月后,两组上述指标比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,观察组上述指标水平明显高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组心功能参数比较

2.3 两组心室结构指标比较治疗前,两组LVEDD、LA、RV比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1个月后,两组上述指标水平与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,两组LVEDD、LA、RV均较治疗前显著减小,且观察组减小幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组心室结构指标比较

2.4 两组Apelin/APJ信号通路指标治疗前,两组Apelin-13、NO、NOS水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1、3个月后,两组Apelin-13、NO、NOS水平均较治疗前显著升高,且观察组升高幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组Apelin/APJ信号通路变化比较

2.5 两组心肌损伤及预后评估指标比较治疗前,两组CK-MB、CK、NT-proBNP、CgA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1、3个月后,两组CK-MB、CK、NT-proBNP、CgA水平均较治疗前显著降低,且观察组降低幅度明显大于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 两组心肌损伤及预后评估指标比较

2.6 两组不良反应比较治疗期间,观察组不良反应发生率与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表7。两组不良反应症状轻微,均可耐受,不影响药物治疗依从性,且停药后均可自行恢复。

表7 两组不良反应比较 [n(%)]

3 讨论

HFmrEF是中老年多发心血管疾病,与患者心肌疾病、结缔组织损伤、血压高等原发疾病密切相关,主要治疗原则为抑制病情进展,减轻临床症状,改善患者生活质量[11,12]。以血管紧张素转换酶抑制剂为基础的“金三角”治疗方案,虽能减轻患者症状,但仍不能有效改善患者再住院及死亡风险[13],心力衰竭患者死亡率仍维持在50%左右[14]。

沙库巴曲缬沙坦是心力衰竭新型治疗药物,在HFmrEF患者的临床治疗中具有显著优势。2021版《改善心肌代谢药物临床应用中国专家共识》[15]推荐沙库巴曲缬沙坦可作为心力衰竭Ⅰ类治疗药物。而Vaduganathan等[16]研究显示,沙库巴曲缬沙坦可明显减少不良事件发生风险。本研究显示,与单独比索洛尔比较,联合沙库巴曲缬沙坦可显著提高患者临床疗效,这与董小伟[17]研究基本相符,本研究中,两组不良反应发生率间差异无统计学意义,治疗3个月观察组LVEF、SV、CO水平明显高于对照组,LVEDD、LA、RV小于对照组,提示沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔能有效抑制心室重构,改善患者心功能,且不会增加不良反应发生风险。分析原因可能是:沙库巴曲缬沙坦同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,可弥补常规血管紧张素转化酶抑制剂联合治疗不足,扩张血管,促进钠的排泄,减轻患者心脏负荷,进一步预防心室重构。另外,CK-MB、CK是心肌损伤标志物,其浓度与心肌损伤程度呈正相关,反映患者预后[18]。NT-proBNP由心室肌细胞产生的利钠肽前体,当心肌遭受损伤,心肌细胞在蛋白酶的作用下裂解为NT-proBNP,释放入血,导致血清浓度升高,因此,血清NT-proBNP可用于心力衰竭的诊断及预后疗效评估[19]。CgA是神经内分泌系统释放的亲水性分泌蛋白,具有负性肌力及抑制儿茶酚胺作用,动物试验[20]表明,心衰大鼠神经内分泌系统处于激活状态,会促使负性调节作用CgA浓度异常表达。而本研究中,观察组治疗1、3个月后CK-MB、CK、NT-proBNP、CgA水平明显低于对照组,提示联合治疗能有效降低心肌损伤程度,改善患者预后结局。

Apelin是人体组织广泛分布的血管紧张素受体相关蛋白的内源性配体,可增强心肌收缩力、促进血管舒张。Apelin-13是Apelin具有较高生物活性片段,多用于体外和体内实验,以探究Apelin作用机制。相关报道[21,22]显示,Apelin能与APJ受体相结合,增强NOS活性促使NO合成,进而舒张血管,发挥降血压作用。另有研究[23]证实,中重度心力衰竭患者血浆Apelin浓度明显低于轻度心力衰竭患者。而既往研究[24]也发现,Apelin浓度与左室收缩功能呈显著正相关。由于Apelin/APJ信号通路与心力衰竭的发生及进展密切相关,因此,该信号通路可作为临床治疗心力衰竭新的研究方向。本研究结果表明,两组治疗1、3个月后血浆Apelin-13、NO、NOS水平均较治疗前升高,提示两种方案均可能通过调节Apelin/APJ信号通路活性发挥治疗作用,而观察组升高幅度大于对照组,分析认为:沙库巴曲缬沙坦作为血管紧张素受体拮抗剂,能扩张血管,可促进Apelin-13表达,进而激活血管组织NOS/NO,促使NO释放,同时沙库巴曲缬沙坦能抑制抑制脑啡肽酶活性,减缓Apelin-13降解[25];此外,沙库巴曲缬沙坦可降低机体对钠敏感性,促进钠排泄,减轻心肌负荷,抑制左心室心肌纤维化,从而缓解患者心衰,Liu等[26]研究也证实此观点。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦联合比索洛尔治疗老年HFmrEF患者,可通过增强Apelin/APJ信号通路活性,抑制心室重构,减轻患者心肌损伤程度,有助于增强患者心功能,改善患者预后,且具有较高安全性。但HFmrEF发病是多因素共同作用的结果,本研究仅以Apelin/APJ信号通路探究其作用机制,且纳入例数较少,有待扩大样本量,开展多中心研究作进一步验证。