系统免疫炎症指数与外周血相关指标对进展期非小细胞肺癌患者预后的预测价值

段惠娟,李 希,党 傲,赖雪梅,张家春

(成都市第六人民医院东虹呼吸肿瘤科,四川 成都 610041)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)作为肺癌的重要组成类型,其发病率及致死率也呈逐年上升趋势[1]。NSCLC患者在疾病初期并无特异性症状与体征,不易引起患者重视,70%～80%的患者会因此而发展至进展期,且该类患者治疗难度加大,尽管多年来手术、放化疗治疗以及免疫治疗不断发展改进,但患者的存活率仍没有明显上升。因此寻找能有效预测NSCLC患者相关治疗疗效和预后情况的血清标志物尤为重要。有研究已证实,恶性肿瘤患者的免疫症状、炎症反应等均是其预后的重要影响因素[2]。系统免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SII)可全面反映患者免疫状态及其与机体内炎症因子的平衡状态,可有效预测膀胱癌、乳腺癌及胰腺癌等恶性肿瘤患者的复发转移以及预后质量[3]。另外中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)、血红蛋白(Hb)也与恶性肿瘤患者的病情进展和预后具有密切联系。NLR是公认炎症相关指标之一,主要反映机体应对肿瘤的炎症应激反应[4]。Hb是机体主要的携氧分子,而目前很多抗肿瘤药物出现耐药性致疗效不佳,其主要原因是与肿瘤组织Hb减少密切相关,因此动态检测Hb可一定程度上反映抗肿瘤治疗疗效[5]。本研究将接受程序性死亡蛋白-1(PD-1)单抗治疗的进展期NSCLC患者作为研究对象,分析SII、NLR及Hb指标水平对该类患者治疗疗效和预后的预测价值,旨在为临床NSCLC免疫治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年9月至2022年11月在我院进行免疫治疗的120例Ⅲb期和Ⅳ期NSCLC患者,纳入标准:①处于Ⅲb期和Ⅳ期;②入组前未接受相关抗肿瘤治疗,入组后均接受PD-1抑制剂单抗治疗,且持续2个周期及以上;③预计生存期≥3个月,配合随访;④患者临床资料完整,均知情同意。排除标准:①存在其他恶性肿瘤、免疫性疾病、血液性疾病以及其他严重炎性感染性疾病等;②入组前近3个月内有服用影响中性粒细胞、淋巴细胞等外周血细胞水平的药物,或研究过程中私自使用其他抗肿瘤药物,影响影响研究结果评估;③有免疫抑制剂治疗史者;④随访期间失去联系或因各种原因中途退出者。120患者年龄(65.45±5.67)岁,男77例(64.17%),女43例(35.83%);Ⅲb期72例(60.00%),Ⅳ期48例(40.00%);病理分类:腺癌66例(55.00%),鳞癌54例(45.00%);有吸烟史82例(68.33%),无吸烟史38例(31.67%);ECOG体质状态评分0～1分60例(50.00%),转移病灶数目>3个36例(30.00%);EGFR突变34例(28.33%)、VEGF突变53例(44.17%)、ALK突变15例(12.50%)、RAS突变18例(15.00%)。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集收集患者的性别、年龄、不良生活史、肿瘤情况、治疗情况以及东部肿瘤协作组(ECOG)体质状态评分等。在患者第一次接受PD-1单抗治疗前和治疗6周后抽取外周静脉血进行检测,检测指标主要包括中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数以及Hb含量等,并计算出SII指数和NLR值。计算公式参考文献[6]。

1.3 随访及疗效评估主要采用电话或门诊复查对患者进行随访观察,由第一次免疫治疗开始,出现死亡事件为结束,最长随访时间截止至2023年12月,其中疗效结果于患者治疗6周后评估,死亡事件统计截止于2023年1月,疗效标准参考实体瘤疗效评估标准1.1版[7],并根据疗效情况和随访情况统计患者的疾病无进展时间(progression-free survival,PFS)和总生存时间(over-all survival,OS)。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行分析。计数资料用例数(%)表示,比较采用χ2检验;计量资料用均数±标准差表示,比较采用t检验;使用 Kaplan -Meier法绘制生存曲线,Log/rank检验比较;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析SII指数、NLR及Hb指标对NSCLC患者预后情况的预测效能;采用COX比例风险模型分析影响NSCLC患者预后的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 NSCLC患者随访情况及Kaplan-Meier生存曲线120例患者疗效情况:疾病进展43例(35.83%),疾病稳定46例(38.33%),部分缓解31例(25.83%),无完全缓解患者;生存情况:PFS为(6.60±1.03)个月,OS为(17.36±4.38)个月;其中共发生64例(53.33%)死亡事件,其他具体情况见PFS曲线(图1)和OS曲线(图2)。

图1 120例NSCLC患者的PFS曲线(Kaplan-Meier)

图2 120例NSCLC患者的OS曲线(Kaplan-Meier)

2.2 死亡组和生存组免疫治疗6周后SII、NLR及Hb水平比较本研究最终有64例(53.33%)患者发生死亡事件,纳入死亡组,其余56例(46.67%)患者纳入生存组,死亡组SII指数、NLR显著高于生存组,Hb显著低于生存组(P<0.05)。见表1。

表1 死亡组和生存组免疫治疗6周后SII、NLR及Hb水平比较

2.3 COX风险回归模型的预后影响因素分析免疫治疗6周后的高SI指数(SII>945.81)、高NLR值(NLR>3.72)以及低Hb水平(Hb<115.00 g)是NSCLC患者PFS的独立危险因素(P<0.05);ECOG体质状态评分<1、转移病灶数>3个以及免疫治疗6周后的高SII指数(SII>945.81)、高NLR值(NLR>3.72)以及低Hb水平(Hb<115.00 g)是NSCLC患者OS的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 COX风险回归模型的预后影响因素分析

2.4 SII、NLR及Hb的临界值及其对NSCLC患者预后的预测价值在患者接受免疫治疗6周后,将死亡组和生存组的资料对比建立ROC曲线,结果显示:SII、NLR及Hb的临界值分别为945.81、3.72、110.00 g,三种指标对NSCLC患者预后预测的敏感度和特异度均处于较高水平,曲线面积(AUC)分别为0.742、0.784、0.738。见表3和图3。

表3 SII指数、NLR、Hb对NSCLC患者预后的预测效能

图3 SII指数、NLR及Hb预测NSCLC患者预后的ROC曲线

3 讨论

近几年,免疫治疗开始广泛应用于恶性肿瘤患者中,寻找能反映免疫治疗效果及其患者预后情况的有效指标开始成为研究热点,方便指导进行具体化、个性化的治疗方案,有利于达到理想的预后质量[8,9]。国外有一项关于晚期尿路上皮癌的研究显示,在应用免疫抑制剂治疗过程中,低水平Hb患者(Hb<100 g)的中位PFS和中位OS均明显低于高水平Hb患者(Hb≥100 g)的中位PFS和中位OS,且中位PFS和中位OS甚至相差半年左右[10],该研究说明Hb水平与晚期尿路上皮癌的治疗疗效和预后具有密切联系。在本研究结果中,进展期NSCLC患者均是采用的一线PD-1单抗治疗,在治疗6周后的外周血检查中,死亡组患者的Hb水平明显低于生存组,因此反向推测进展期NSCLC患者在免疫治疗过程中,Hb含量越低,患者治疗疗效可能越差或患者病情越严重,提示不好的临床结局。ROC曲线分析显示,Hb预后不良的临界值为115.00 g以及其水平值对进展期NSCLC患者的免疫治疗疗效及预后情况具有较好的预测效能,预测敏感度和特异度分别为75.68%、82.30%,均处于较高水平,证实了上述观点。COX多因素分析结果显示Hb<115.00 g为进展期NSCLC患者的独立危险因素,进一步证实了Hb水平与进展期NSCLC患者免疫治疗有着密切联系,可作为预测进展期NSCLC患者免疫治疗疗效和预后质量的有效指标。且有研究表示,应用免疫治疗后的Hb水平更能体现机体对其药物的反应和耐药性情况,比免疫治疗前的Hb水平更能反映进展期NSCLC患者治疗疗效和预后[11,12]。

中性粒细胞是一类常见的血常规指标,在恶性肿瘤患者中,中性粒细胞升高可加剧机体炎症反应及干扰免疫功能,不利于恶性肿瘤的控制与治疗[13]。目前已有众多研究指出,中性粒细胞水平异常与肝癌、肾癌、肺癌等代表性系统实体癌的不良预后有关[14～17]。Keeley等关于小细胞肺癌化疗患者的一项研究显示[18],与NLR≥4患者比较,NLR<4患者的PFS明显延长,提出NLR能反映小细胞肺癌化疗患者早期治疗的应答标志物。本研究结果显示,进展期NSCLC患者预后不良的NLR临界值为3.72,且COX多因素分析表示NLR>3.72是影响患者预后不良的独立危险因素,且NLR对进展期NSCLC患者免疫治疗疗效和预后的预测效能较高,说明NLR也能作为NSCLC免疫治疗的有效应答指标,与Keeley等研究结果相似。且本研究死亡组患者的NLR值明显高于生存组,进一步说明了较高水平的NLR与患者的不良预后有关。

SII的计算公式与NLR相比增加了血小板计数,因此更能体现恶性肿瘤患者的免疫-炎症状态,也为一项重要的反映恶性肿瘤病情及预后的生物标志物[19]。一项对2441例实体瘤的Meta分析显示[20],SII上升是患者PFS和OS的重要影响因素,被证明在肝癌、膀胱癌、结直肠癌等实体瘤中具有强有力的预后评估价值。本研究结果也显示,死亡组患者的SII显著高于生存组,说明SII值越大,患者预后不良的可能性越大。ROC曲线结果显示SII预测进展期NSCLC患者预后不良的临界值为945.81,与相关研究相似,且免疫治疗6周后的SII对患者的治疗疗效和预后具有一定的预测价值。COX多因素分析结果证实SII大于945.81是患者预后不良的独立危险因素,说明SII能作为NSCLC免疫治疗的有效应答指标。

综上,本研究分析了患者一般状态和炎症相关外周血指标对进展期NSCLC患者PD-1单抗免疫治疗疗效和预后的预测作用,证明了SII、NLR及Hb对该类患者的治疗疗效和预后的良好的预测价值,对临床上进展期NSCLC患者免疫治疗具有重要指导意义。本研究纳入样本量较少,且迫于条件限制未探讨PD-L1指标、人细胞因子以及其他炎性指标与研究结果的一致性,还需后续大样本量、更精准的前瞻性对照研究进行进一步验证。