中性粒细胞-淋巴细胞比率与接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后的相关性研究

张晓辉　朱春荣　何芮

【摘要】  目的    探讨中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的预后评估价值。方法    回顾性分析苏州大学附属第一医院49例接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者的临床和实验室检查资料，按NLR平均值大小分为高低NLR组，采用Kaplan-Meier法、单因素和多因素Cox回归分析患者生存预后。结果   NLR水平高低与接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者的病理类型相关，鳞癌患者中NLR水平较高。低NLR组（NLR≤3.50）和高NLR组（NLR>3.50）患者中位PFS为10.6个月和6.2个月，中位OS为13.1个月和7.9个月。单因素分析显示，TNM分期、NLR均与患者预后相关（P<0.05）。多因素分析显示，TNM分期（HR=2.577，P=0.014）、NLR（HR=2.386，P=0.018）是接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后的独立影响因素。结论    NLR可以作为接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后评估的指标之一。

【关键词】  晚期非小细胞肺癌；免疫检查点抑制剂治疗；中性粒细胞-淋巴细胞比率；预后；相关性

Prognostic significance of Neutrophil-to-lymphocyte ratio in the advanced NSCLC patients treated with ICIs

Zhang Xiaohui， Zhu Chunrong， He Rui. The First Affiliated Hospital of Soochow University，Suzhou，Jiangsu  215006

【Abstract】  Objective    To investigate the prognostic significance of neutrophil-to-lymphocyte ratio（NLR）in the advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）patients treated with immune checkpoint inhibitors（ICIs）. Methods    The clinical and laboratory data of 49 patients with advanced NSCLC treated with ICIs were retrospectively analyzed.They were divided into high and low NLR groups according to the average value of NLR. The survival prognosis of patients was analyzed by Kaplan-Meier method，single factor and multivariate Cox regression. Results    The level of NLR was related to the pathological type of patients with advanced NSCLC who received ICIs treatment，and the level of NLR was higher in patients with squamous cell carcinoma.The median PFS of patients in the low NLR group（NLR≤3.50）and high NLR group（NLR>3.50）were 10.6 months and 6.2 months，and the median OS was 13.1 months and 7.9 months.Univariate analysis showed that TNM staging and NLR were both related to the prognosis of patients（P<0.05）.Multivariate analysis showed that TNM staging （HR=2.577，P=0.014）and NLR（HR=2.386，P=0.018）were independent factors affecting the prognosis of advanced NSCLC patients treated with ICIs.Conclusion    NLR can be used as an indicator for the prognosis of patients with advanced NSCLC treated with ICIs.

【Key Words】  Non-small cell lung cancer；Immune checkpoint inhibitors；Neutrophil-to-lymphocyte ratio；Prognosis；   Correlation

中圖分类号：R734.2        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）10-0011-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.10.004

肺癌是全世界癌症相关死亡的最常见原因，其中80%以上为非小细胞肺癌（NSCLC）[1]。肺癌早期症状不明显，多数患者就诊时已是晚期，5年生存率不高[2]。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在NSCLC的治疗上取得重要进展，与传统化疗方案相比显著提高了总生存期，已成为晚期无驱动基因NSCLC患者的标准治疗方案[3]。为最大限度发挥药物疗效，识别能够预测对ICIs应答的标志物成为临床研究的重点。有研究表明，炎症反应在NSCLC的发生发展中起重要作用。外周血中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）作为全身炎症反应的一种指标，已广泛应用于多种实体肿瘤的疗效及预后评估[4]。本文旨在探讨NLR在接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者预后评估中的价值，以期为肺癌患者治疗方案的选择提供参考。

1    资料与方法

1.1    临床资料    筛选2017年1月—2020年12月在苏州大学附属第一医院肿瘤内科住院接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者作为研究对象。入组标准：（1）经组织学或细胞学证实为NSCLC；（2）晚期（转移性疾病或局部晚期不适合进行根治性手术）经标准治疗失败后（包括接受系统标准化疗期间或末次治疗后出现疾病进展或毒副作用无法耐受）至少接受4次ICIs治疗（阿替利珠单抗、卡瑞丽珠单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、信迪利单抗）；（3）排除合并严重感染，严重心肝肾等器质性功能障碍。共有49例患者入组，其中男41例，女8例；年龄50～79岁，平均年龄64.2岁。

收集患者的临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、病理类型、TNM分期、基因突变情况、转移部位、用药前治疗线数、免疫用药情况、首次免疫治疗前1周内的血常规和血生化指标[中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）]。计算获得NLR及PLR（NLR为中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，PLR为血小板计数/淋巴细胞计数）。根据NLR平均数将样本分为低NLR组（NLR≤3.50）和高NLR组（NLR>3.50）。

1.2    随访方法    随访方式为电话随访，记录患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。PFS定义为患者从首次接受免疫治疗到疾病进展或死亡的时间。OS定义为患者从首次接受免疫治疗到因任何原因死亡或末次随访时间。随访截止时间为2021年6月30日。

1.3    统计学方法    使用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用χ²检验，采用Kaplan-Meier法进行单个分组变量的生存分析，组间比较用Log-rank检验，采用Cox回归模型进行多因素分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2    结果

2.1    NLR与接受ICIs治疗晚期NSCLC患者临床病理特征的关系    接受ICIs治疗晚期NSCLC患者外周血NLR水平与病理类型明显相关（P<0.05），其中肺鳞癌患者的外周血NLR水平较高。外周血NLR水平与接受ICIs治疗晚期NSCLC患者性别、年龄、吸烟状况、TNM分期、基因突变、远处转移部位、用药前治疗线数无明显差异（P>0.05），见表1。

2.2    高NLR组和低NLR组的预后比较    采用Kaplan-Meier法，分别以病情进展和死亡两种生存结局进行生存分析。结果显示：低NLR组和高NLR组接受ICIs治疗晚期NSCLC患者中位PFS为10.6个月和6.2个月，差异具有统计学意义（P=0.016），见图1。低NLR组和高NLR组接受ICIs治疗晚期NSCLC患者中位OS为13.1个月和7.9个月，差异具有统计学意义（P=0.031），见图2。

2.3    接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后的Cox回归模型分析    Cox回归模型单因素分析显示，TNM分期、NLR均与接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后相关（P<0.05）。将上述变量纳入多因素分析中，结果显示TNM分期（HR=2.577，P=0.014）、NLR（HR=2.386，P=0.018）是接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后的独立影响因素，见表2。

3    讨论

大量研究证实，ICIs治疗对于晚期NSCLC患者有更显著的疗效，但在临床应用中仍受到一定限制，疗效预测标志物的研发非常重要[5-6]。在本研究中，NLR水平高低与接受ICIs治疗晚期NSCLC患者的病理类型显著相关（P<0.05），鳞癌患者中NLR水平高于腺癌患者（P<0.05）。通过Kaplan-Meier法进行生存分析显示，低NLR组中位OS为13.1个月，显著高于高NLR组的7.9个月（P<0.05）。提示高NLR可作为接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后不良的有效标志物。在控制相关影响因素的干扰后，多因素分析显示NLR水平及TNM分期是接受ICIs治疗晚期NSCLC患者的独立预后因素，NLR高水平的患者死亡风险是低水平的2.386倍（HR=2.386）。进一步证实高NLR在接受ICIs治疗晚期NSCLC患者中可作为预后不良的独立危险因素。

目前认为接受ICIs治疗晚期NSCLC患者的高NLR与不良预后间的关系可能涉及多种机制。有研究表明，炎症细胞和炎症因子组成的肿瘤微环境在肿瘤的发生发展中起重要作用[7]。肿瘤细胞可释放髓样生长因子，诱导中性粒细胞释放多种细胞因子，如血管内皮生长因子、白介素、肿瘤坏死因子-α等，促进肿瘤细胞的增殖及血管生成[8]。而淋巴細胞在肿瘤防御中起着重要作用，其分泌细胞因子抑制肿瘤细胞的增殖和转移[9]。NLR水平增高反映中性粒细胞计数的升高和（或）淋巴细胞计数的降低，说明机体抗肿瘤免疫的微环境平衡被打破，抗肿瘤能力下降[10]。机体抗肿瘤免疫微环境失衡不利于ICIs疗效的发挥，从而导致患者较差的预后。本文收集的是免疫治疗前患者的NLR水平，未收集多周期治疗后患者NLR水平的动态变化情况，而且NLR指标单一，需要结合其他指标，如PD-L1表达、肿瘤突变负荷等使用。在临床中，动态监测NLR水平变化也有助于为医生调整治疗方案提供参考。另外，NLR高低的分界值通常采用平均数或者中位数，实际应用中还需考虑样本量大小、分布趋势等多种因素来确定。

综上所述，NLR反映机体的炎症状态，可以作为接受ICIs治疗晚期NSCLC患者预后的评估指标之一。但是由于本研究为回顾性分析，样本量较少，NLR临界值的选择存在局限性，因此需要积累更多樣本、完善研究设计来进一步证实NLR与预后的相关性。

参考文献

[1]    徐燕，王孟昭.非小细胞肺癌免疫治疗进展[J].中国肺癌杂志，2014，17（1）：34-41.

[2]    YUAN H E，CHANGXUAN YOU.Advances in Immunotherapies for Non-Small Cell Lung Cancer[J].Chinese Journal of Lung Cancer，2014，17（3）：277.

[3]    温少迪，沈波.非小细胞肺癌免疫治疗作用机制及临床研究现状[J].南京医科大学学报（自然科学版），2020，40（11）：1739-1746.

[4]   JIN HONG，YAN MAO，XIAOSONG CHEN，et al.Elevated Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Predicts Poor Disease-Free Survival in Chinese Women with Breast Cancer[J].Tumor Biology，2016，37（3）：4135-4142.

[5]    黄川，杨雪.非小细胞肺癌免疫治疗生物标志物的研究进展[J].中国肺癌杂志，2021，24（11）：777-783.

[6]  XIAOMING LIU，WILLIAM C CHO.Precision Medicine in Immune Checkpoint Blockade Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer[J].Clinical and Translational Medicine，2017，6（1）：7.

[7]    KEI SUZUKI，STEFAN S KACHALA，KYUICHI KADOTA，et al.Prognostic Immune Markers in Non-Small Cell Lung Cancer[J].Clinical Cancer Research，2011，17（16）：5247-5256.

[8]    高惜惜，尤青海，孙耕耘.中性-淋巴比和预后营养指数与非小细胞肺癌患者预后的相关性研究[J/CD].中华肺部疾病杂志（电子版），2016，9（2）：125-130.

[9]    NA ZHANG，JIANJUN JIANG，SIHUI TANG，et al.Predictive Value of Neutrophil-Lymphocyte Ratio and Platelet-Lymphocyte Ratio in Non-Small Cell Lung Cancer Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors：a Meta-Analysis[J].International Immunopharmacology，2020，85：106677.

[10]   OCALLAGHAN D S，ODONNELL D，OCONNELL F，et al.The Role of Inflammation in the Pathogenesis of Non-Small Cell Lung Cancer[J].Journal of Thoracic Oncology，2010，5（12）：2024-2036.

（收稿日期：2023-01-05）