1 例脑挫伤术后白色念珠菌肺炎、纹带棒状杆菌肺部感染合并单纯疱疹病毒性脑炎的诊断及治疗

滨州医学院附属乳山市人民医院重症医学科，山东威海 264500

念珠菌气道定植在重症监护病房（ICU）机械通气患者中普遍存在，呼吸机相关性肺炎患者中有50%发现念珠菌定植，免疫力低下易患真菌性肺炎［1］。长期服用免疫抑制剂群体中纹带棒状杆菌的毒力引起全世界关注，临床对于实验室检测到棒状杆菌经常习惯性定义为定植或污染，因此应仔细鉴定究竟是定植还是致病病原体。免疫功能低下、脑膜刺激征阳性发热性脑病患者，应注意单纯疱疹病毒性脑炎的检查，因为早期无任何临床特征［2］，临床容易漏诊、误诊。临床上ICU 报告念珠菌肺炎很少见，纹带棒状杆菌引发的肺部感染临床也少见，而对于免疫功能受损的严重脑挫伤术后伴发单纯疱疹病毒性脑炎国内无报道。目前，尚未有关于免疫力低下的脑挫伤术后急性应激状态下多发、多源复杂感染文献报道及总结文献。本文回顾性分析1例脑挫伤术后白色念珠菌肺炎、纹带棒状杆菌肺部感染合并单纯疱疹病毒性脑炎患者的临床资料，并总结其诊断及治疗方法。

1 资料分析

患者男，85岁。因“头部外伤后疼痛1小时余”，于2020年8月24日收入院。1小时前摔倒，神志清，言语流利，肢体活动正常。头颅CT 示脑挫伤、左侧硬膜下血肿、右侧枕骨骨折。患者10年前因胃癌行胃大部切除术，术后肾上腺皮质功能不全，长期服用泼尼松片。体格检查：体温36 ℃，脉搏88次/min，呼吸20 次/min，血压193/89 mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心率88 次/min，律齐，各瓣膜区未闻及杂音；肌力5级，肌张力正常，克匿格征、布鲁金斯基征阴性，双侧巴彬斯基征阴性。入院诊断：①脑挫伤；②左硬膜下血肿；③枕骨骨折；④肾上腺皮质功能不全。治疗：入院复查头颅CT 血肿增多，行硬膜下血肿清除术，术后转入ICU，给予常规脱水、降颅压、激素替代治疗，头孢曲松2 g静滴，1次/d。

2020 年8 月26 日，患者出现发热，血常规：白细胞（WBC）13.92×109/L，中性粒细胞比（N%）88.2%，淋巴细胞数（L）0.60×109/L，血小板数（PLT）124×109/L，C 反应蛋白（CRP）>200 mg/L，降钙素原（PCT）13.279 ng/mL。胸部CT（见附图1）示：双肺多发条片状高密度影，双肺炎症。体格检查：体温37.8 ℃，脉搏98 次/min，呼吸24 次/min，血压174/78 mmHg 浅昏迷状态，格拉斯哥昏迷评分E2V3M4，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，气管插管，机械通气。联用莫西沙星注射液0.4 g 静滴，1 次/d。2020年8月28日，患者发热持续加重，体温38 ℃，血常规：WBC 12.28×109/L，N% 93.4%，L 0.24×109/L，PLT 182×109/L，CRP>200 mg/L，PCT 2.998 ng/mL。胸部CT（见附图2）：双肺可见多发条片状高密度影，右下肺可见条片状高密度影，痰真菌培养加药物敏感试验示白色念珠菌：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净、两性霉素敏感，诊断为可疑白色念珠菌肺炎，联合氟康唑0.2 g静滴，1次/d，首剂0.4 g。2020年8 月29 日，改用美罗培南静滴，每8 小时1 次，1 次1 g，G 实验及GM 实验为阴性。2020年8月30日，血常规：WBC 10.49×109/L，N% 88.4%，L 0.46×109/L，PLT 218×109/L，CRP 116.1 mg/L，PCT 0.56 ng/mL。口腔分泌物涂片示真菌感染，制霉菌素片研磨粉状涂口腔，纤维支气管镜检查示左、右主支气管、右上、中、下叶支气管、左上、下叶支气管可见白色菌斑，支气管肺泡灌洗液病原学检查示纹带棒杆菌和白色念珠菌，胸部CT（见附图3）：双肺可见多发条片状高密度影，右下肺实变肺组织内见支气管充气征，较2020 年8 月28 日胸部CT 片加重。诊断为白色念珠菌肺炎、纹带棒杆菌肺部感染，改用伏立康唑口服，每12 小时1 次，1 次0.2 g，头孢哌酮/舒巴坦注射液静滴，每12 小时1 次，每次3 g，联合万古霉素静滴，每8 小时1 次，每次0.5 g。2020 年9 月2 日，口周疱疹，皮肤科会诊：口周单纯性病毒性疱疹。血常规：WBC 9.15×109/L，N% 80.4%，L 0.97×109/L，PLT 309×109/L，CRP 49.8 mg/L，PCT 0.248 ng/mL。颅脑CT（见附图4）：双侧额颞部颅骨骨板下可见少量液性低密度影，左侧颅骨内板下方可见条状稍高密度影，双侧额叶脑质内可见多发斑点状高低混杂密度影。腰椎穿刺检查：淡红色脑脊液，颅内压：190 mmhg。脑脊液常规及生化：红色混浊，红细胞73 000×106/L，白细胞77×106/L，中性粒细胞比率15%，淋巴细胞比率85%，蛋白质定量47.6 mg/dL，蛋白质定性试验 ± ，葡萄糖1.84 mmol/L，氯121.5 mmol/L，腺苷脱氨酶0 U/L，脑脊液单纯疱疹病毒Ⅰ型IgG及IgM抗体测定阳性。体格检查：脑膜刺激征阳性，格拉斯哥昏迷评分E2V2M3，诊断为单纯疱疹病毒脑炎（HSE），停用万古霉素，加用更昔洛韦静滴，每12 小时1 次，1 次0.2 g，抗病毒药物应用2 周；泼尼松片，每天1 次，1 次20 mg，应用2 周。人免疫球蛋白注射液静滴，5 g/d，应用5 d，继续头孢哌酮舒巴坦联合伏立康唑。2020 年9 月7 日，脱离呼吸机，拔除气管插管。体格检查：体温正常，神志清，口周疱疹结痂，双下肺呼吸音粗，无干、湿性啰音。肌力肌张力正常。胸部CT示双肺少许炎症，较前片比较明显减轻。纤维支气管镜检查：菌斑消失。纤支镜肺泡灌洗液培养及痰一般细菌培养：无菌生长，转入普通病房。2020 年10 月31 日，患者出院，神志清，体格检查正常。

图1 2020年8月26日本例患者胸部CT检查结果

图2 2020年8月28日本例患者胸部CT检查结果

图3 2020年8月30日本例患者胸部CT检查结果

图4 2020年9月2日本例患者颅脑CT检查结果

2 讨论

脑挫伤具有病情复杂多变与危重、病死率高、并发症多等特点，其病情危重、管路多、住院时间长，易出现肺部感染、颅内感染与泌尿系统感染，影响患者预后［3］。ICU 重型/危重型患者常伴有严重基础疾病，治疗前以及治疗过程中使用了糖皮质激素、机械通气等措施，机体免疫功能破坏使患者合并真菌感染的风险增加［4］。美国传染病学会临床实践指南指出，在重症监护室接受气管插管或气管切开术的患者的呼吸道中经常分离出念珠菌，常气道定植，很少引起危重患者的肺炎。严重免疫功能低下个体有念珠菌肺炎的报道较少，不明原因发热且有真菌感染风险的患者，尤其是接受广谱抗生素治疗的患者，可给予经验性抗真菌药物治疗。本例患者长期服用激素，免疫力下降，遭受手术创伤应激，术后给予广谱抗生素，术后出现体温升高，且持续不降，此时高度可疑真菌感染，这与相关研究一致。检索中外目前关于纹带棒状杆菌研究文献，一项全球44 年的调查［5］发现，与院内感染暴发、侵入性操作、抗生素多药耐药性相关的纹带棒状杆菌与世界范围内的各种院内疾病和（或）暴发有关。纹带棒状杆菌导致的致命性多重耐药菌感染，常常导致院内感染爆发，原因在于：①患者免疫力低下；②医院感染控制的消毒隔离措施不到位。其导致肺部感染的高危因素：气道保护能力丧失，气管插管及气管切开；气道廓清能力降低及肺部结构损害、免疫功能缺陷［6］。本例患者气管插管，呼吸机辅助呼吸，丧失气道保护能力，特殊级抗生素应用，长期卧床，免疫力下降，为纹带棒状杆菌感染的高危人群。单纯疱疹病毒-1（HSV-1）首先在外周神经节的感觉神经元中潜伏，压力导致病毒反复激活，传播并活跃复制到原发感染部位（通常是嘴唇或眼睛），重新激活后产生的病毒颗粒达大脑，导致一种罕见但严重的弥漫性急性感染HSE［7］。临床症状和疾病预后取决于特定的感染因子和宿主的免疫状态，HSE未接受抗病毒治疗病死率达70%。本例患者入院9 d后首先出现口周疱疹，病毒逆行至大脑，导致HSE。

笔者检索大量中英文文献，详细了解白色念珠菌感染的肺炎诊断。目前，念珠菌属应谨慎解释为肺部疾病的病原体，念珠菌肺炎必须通过组织病理学诊断，被认定为金标准，通常在尸解中获得。念珠菌肺炎以及管理指南在ICU中皆少见，IDSA和ESCMID 均不建议在没有明确的感染组织学证据情况下开始抗真菌治疗，同时指出快速诊断识别、及早抗真菌治疗的重要性，但目前需要开发真菌性肺炎的快速诊断测试及诊断治疗［1］。目前诊断念珠菌肺炎的报道通常是基于痰和（或）支气管肺泡灌洗（BAL）液的阳性培养，而无需组织学证实［8］。本例患者结合肺泡灌洗液病原学检查，确立诊断。重症成年纹带棒状杆菌致肺部感染发病率、临床特征及结果、影像学表现无相关文献参考，信息少。临床一般根据临床表现，不明原因持续发热，CRP 及PCT 增高，胸部CT 提示感染加重，痰培养及血培养结果，来确立诊断，关键在于区分定植菌还是致病菌，临床上应结合培养结果与症状的一致性，培养时的较高细菌载量，要求支气管镜肺泡灌洗进行标本采集。该患者持续发热，血象持续增高，胸部CT 提示感染加重，PCT 及CRP增高，结合灌洗液病原学检查确立诊断。HSE 引起的脑损伤是由病毒复制和过度炎症反应导致［9］。HSE诊断标准如下［10］：精神状态改变、嗜睡或人格改变；至少具有以下症状之一：发烧、癫痫发作、局灶性神经功能缺损、脑脊液细胞增多，或脑电图或神经影像学检查结果与脑炎一致。没有证据表明免疫功能低下的宿主中HSE 发病率增加，但病死率明显增高，所有临床怀疑HSE 的患者应尽早腰椎穿刺。颅脑CT 表现：额颞叶低密度病变，典型脑部MRI 发现是T2加权图像上颞叶、下额叶和脑岛叶的不对称高信号强度。CT 灵敏度逐渐增加，MRI 疾病早期灵敏度100%。目前诊断HSE 的金标准系通过PCR 进行核酸扩增检测脑脊液中的HSV-1、HSV-2 基因［11］。本例患者表现为口唇单纯性病毒性疱疹，脑脊液提示病毒性脑炎，意识障碍加重，脑膜刺激征阳性。结合临床表现、颅脑CT、脑脊液生化检查及脑脊液HSV-1抗体测定诊断明确。

2011 年成人呼吸与危重症患者真菌感染治疗指南解读，念珠菌性肺炎的治疗首选氟康唑，疗程持续至症状消失。气管切开或者气管插管患者，合并多种基础疾病以及肿瘤等侵袭性疾病，若伴发白色念珠菌感染引起的肺炎，大多数分离株对氟康唑有耐药性，伏立康唑治疗真菌性肺炎效果理想。研究发现，两性霉素B 和卡泊芬净对所有念珠菌属均表现出优异的活性。该患者痰真菌培养及纤支镜灌洗液病原学检查皆为白色念珠菌，G+GM 抗原实验皆为阴性，研究院真菌病研究组第三版侵袭性真菌病指南指出，使用抗真菌药物会影响GM 检测的敏感性［12］。研究［13］认为，相比血清G实验，气管内抽吸物和支气管灌洗液是预测肺念珠菌病的更佳指标。本例患者术后4 d体温高，炎症指标增高，胸部CT显示浸润影，结合本例患者具有真菌感染高危因素（高龄、卧床、重大手术术后、长期服用激素、气管插管、广谱抗生素应用、机械通气），痰真菌培养及药物敏感试验结果需要3～5 d。本例患者在2020年8月28日痰培养结果未出来之前经验性应用氟康唑，效果差。2020 年8 月30 日胸部CT 炎症加重，结合纤维支气管镜镜下所见氟康唑更换为伏立康唑，临床效果显著。一项汇总85 例纹带棒状杆菌感染的分析报告［14］指出，一些菌株对利奈唑胺、万古霉素、替考拉宁、哌拉西林—他唑巴坦、阿莫西林—克拉维酸100%敏感；一些菌株对氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类、大多数β-内酰胺类、林可酰胺类、复方新诺明高度耐药，仍有近20%的患者报告致命结局。纹带棒状杆菌系条件致病菌，越来越多地被认为是各种感染的病原体，棒状杆菌属是引起肺炎的一个值得注意的临床原因。迄今为止未提出任何基于证据的指南支持对纹带棒状杆菌感染进行充分的抗生素治疗。国外研究［15］发现，纹状棒状杆菌对利福平和利奈唑胺的耐药性增加，万古霉素很可能是有效药物。国外报道1例鞘内注射万古霉素和静脉注射利奈唑胺治疗棒状杆菌引起开颅术后颅内感染的诊治［16］。本例患者结合支气管肺泡灌洗液病原学检查，给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠联合万古霉素抗炎治疗，炎症指标下降。CT、MRI 等诊断新技术的应用及阿昔洛韦应用使病死率降低接近20%，HSV-1 首先在外周神经节的感觉神经元中潜伏，压力导致病毒反复激活，传播并活跃复制到原发感染部位（通常是嘴唇或眼睛），重新激活后产生的病毒颗粒达大脑，导致一种罕见但严重的弥漫性急性感染HSE［17］。临床症状和疾病预后取决于特定的感染因子和宿主的免疫状态，HSE未接受抗病毒治疗病死率达70%，动物模型发现皮质类固醇或其他免疫调节药物改善HSE 结果的功效［18］。目前指南建议，在症状出现后尽早应用阿昔洛韦，阿昔洛韦治疗的持续时间从10 d 延长14～21 d，以减少复发发生率。本例患者采用更昔洛韦联合泼尼松治疗2 周，且联合人免疫球蛋白使用，提高机体免疫力，改善炎症反应，从而减少炎症因子对脑组织及神经组织造成的伤害，达到缩短临床症状消失时间的效果。

总之，本例患者高龄，合并肾上腺皮质功能不全，遭受严重创伤手术后机体抵抗力进一步下降，加之术后卧床居于ICU 病房、激素持续应用、气管插管、机械通气，从而使细菌、病毒、真菌多种机会致病菌造成多发多源感染，三种病原体共同特征系对免疫功能低下的患者侵袭，针对此类患者应加强ICU手卫生及环境卫生消毒，临床微生物检查、血清学检查、纤维支气管镜检查、颅脑及胸部CT及MRI检查，查体细致，观察意识状态，以便于早期识别、诊断、干预，从而改善脑挫伤合并多重感染患者的预后。临床治疗根据相关症状、体征、实验室检查、影像学检查慎重制定治疗方案，并持续跟进、优化、调整。必要时请重症医学科、呼吸与危重症医学科、细菌室、药学室、感染科、神经重症及院级感染防控共同干预、讨论，制定有效可行的治疗方案，减少院内感染，提高此类患者临床治愈率，此例患者经过68 d治疗，在免疫功能低下的重症合并多重感染患者治疗方面为临床提供经验参考。