12例毛囊角化病临床特征分析

陈文颖 王光平 许功军 黄池清 倪晓静 兰燕琴 沈珍 刘冬梅

毛囊角化病又称Darier病，是一种少见的常染色体显性遗传性角化病，累及皮肤黏膜组织，同时可出现非皮肤表现，如精神症状等，病理特征为表皮角化不良及棘层松解。本文回顾分析12例毛囊角化病患者的临床资料，总结其临床特征，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料以2017年8月至2022年8月金华市第五医院皮肤科门诊确诊的12例毛囊角化病患者为研究对象，均经皮肤组织病理学检查确诊。其中男6例，女6例；年龄10～59（37.17±16.46）岁；发病年龄5～25（13.83±6.04）岁；4例患者有家族遗传病史，符合常染色体显性遗传模式。本研究经本院医学伦理委员会审查通过[批准文号：伦研批（2022-04）]。

1.2 临床表现患者皮疹为肤色到棕褐色的角化过度、油腻性、鳞屑性的丘疹，针尖至绿豆大小，部分融合成斑块及疣状增生（图1-5，见插页）。皮疹分布以前胸（83.3%）和颈部（75.0%）最常见，其次是耳后（58.3%）、面部（58.3%）、背部（58.3%）、腋窝（50.0%）、腰腹部（50.0%）、腹股沟（41.7%）、头皮（41.7%）、上肢（41.7%）和下肢（33.3%）。其中1例泛发型患者就诊前4天面部原皮疹基础上出现水疱、脓疱，符合并发Kaposi水痘样疹表现。3例患者皮疹泛发全身，皮疹泛发者均伴有恶臭。4例患者指（趾）甲甲板出现裂纹、粗糙、增厚，2例患者口腔黏膜呈颗粒感，1例患者头皮皮疹处头发大部分脱落。1例患者伴严重的抑郁症。5例患者诉夏季高温、暴晒、多汗时病情加重，1例患者诉精神压力大及手术后皮疹加重。5例患者自觉疼痛，4例伴有瘙痒症状。

1.3 辅助检查结果1例泛发型患者行高通量测序，检测到ATP2A2基因C.C117A（编码区第117位核苷酸由C突变为A）的杂合突变（图6），其儿子及孙子未检测到该突变。2例患者血常规检查提示中重度贫血。血生化检查提示低蛋白血症2例，高同型半胱氨酸血症1例。1例患者心脏彩超检查提示：全心增大，肺动脉增宽，主动脉瓣少量反流，二、三尖瓣中等量反流，中度肺动脉高压。

图6 1例患者高通量测序，检测到ATP2A2基因C.C117A（编码区第117位核苷酸由C突变为A）的杂合突变

1.4 组织病理学检查结果12例患者（100.0%）组织病理学检查均见基底层上限局性棘层松解，裂隙形成；10例患者（83.3%）形成特殊的角化不良细胞“圆体”和“谷粒”（图7，见插页）。9例患者（75.0%）棘层松解上方表皮呈角化不全伴角化过度。5例患者（41.6%）真皮浅层少量淋巴细胞浸润。

1.5 治疗嘱患者避免暴晒、高温和摩擦等刺激因素，穿宽松衣物。成人患者予口服阿维A胶囊20～30 mg/d，局部外涂维A酸乳膏、维生素E乳膏，儿童患者单纯外用药治疗。1例并发Kaposi水痘样疹患者予口服伐昔洛韦片0.3 g/次，2次/d，10 d后面部水疱、脓疱消退。2个月后随访，大部分患者皮疹基本消退，1例泛发型患者效果欠佳，家属放弃继续治疗。患者治疗不良反应轻微，3例患者主诉服用阿维A胶囊后口腔黏膜干燥，1例患者复查转氨酶轻度偏高。

2 讨论

毛囊角化症临床少见，其患病率为1/50 000[1]，发病无明显性别差异。患者发病年龄通常在儿童至青春期。本组12例患者发病年龄平均（13.83±6.04）岁。毛囊角化病好发于胸背、面部、发际线等脂溢性区域及腋窝、腹股沟、腘窝等皱褶部位，皮疹为肤色到棕褐色的角化过度、油腻性的丘疹，可融合成鳞屑性斑块及疣状增生。患者最常见的症状是瘙痒，少部分自觉疼痛感，甚至无明显症状。紫外线照射、高温、摩擦、感染等刺激性因素影响下，皮疹及症状往往加重。本组患者不同程度符合上述典型临床特点。手足表现为点状凹陷和角化过度性丘疹，指（趾）甲为纵向条纹、V形缺口和甲下角化过度等表现，口腔黏膜可见粗细不等的颗粒感。罕见的临床亚型为水疱型、出血型、巨大粉刺型及肢端型等[1]。因出汗、合并感染等诱因，皱褶部位的皮疹往往伴有恶臭，严重影响患者的社交活动和生活质量。毛囊角化病可同时伴发精神症状，如智力迟钝、癫痫、双相情感疾病、抑郁症、精神分裂症等。本组1例患者伴严重抑郁症，推测伴发精神疾病可能与毛囊角化病存在相同的基因突变相关[2]。患者易出现合并各种细菌、真菌及病毒感染。本组1例患者并发Kaposi水痘样疹，可能与免疫功能失调、细胞因子缺失等因素相关[3]。

组织病理学表现上，毛囊角化病的特征是基底层上裂隙形成的棘层松解和“圆体”“谷粒”样的角化不良。同时可见表皮呈乳头瘤样增生，真皮浅层少量淋巴细胞浸润。本组12例患者均不同程度符合上述组织病理变化，与肖伟菊等[4]报道类似。本病病理学表现上需与Grove病及Hailey-Hailey病鉴别。

本病系常染色体显性遗传，发病与ATP2A2基因的突变相关，其位于染色体12q23-24，具有高外显率，但存在表型异质性。因此，患者的临床表现及病情轻重程度不一，部分患者否认遗传家族史，亦不能排除毛囊角化病。ATP2A2基因在内质网中编码ATP酶2型钙泵。该钙泵将钙离子从细胞质运输到内质网内部，维持内质网的高钙浓度，影响钙离子依赖的桥粒的装配，细胞间黏附因子异常，并有桥粒斑蛋白异常，从而形成病理学上所见的棘层松解现象。除了异常的桥粒和黏附因子外，内质网中钙离子减少激活了细胞应激反应[5]，其可解释病理学上角化不良细胞由紫外线照射、高温、摩擦等因素诱发。本组1例患者高通量测序检测到ATP2A2基因C.C117A的杂合突变。

本病治疗仍面临巨大挑战，首先应尽量注意避免暴晒、高温和摩擦等刺激因素，穿宽松衣物，局部可长期外用保湿霜。若皮疹并发病毒、细菌及真菌感染，应积极抗感染治疗等对症处理，推荐使用局部外用维A酸类药物，如维A酸乳膏、阿达帕林、他扎罗汀凝胶。有报道称，口服阿维A胶囊30 mg/d联合外用5-氟尿嘧啶乳膏，患者获得了较好的临床疗效[6]。Mil‐lan-Parrilla等[7]报道2例毛囊角化病患者外用3%双氯芬酸钠凝胶2次/d，皮疹分别于3个月及8个月后基本消退，耐受性好。顽固性皮疹可试用CO2激光器、光动力治疗以及离子束等治疗[8-9]。本组患者采用口服联合外用维A酸类药物治疗为主，治疗不良反应少，效果较佳。