帕立骨化醇治疗血液透析患者并发SHPT 的效果观察

唐 丹 罗敏虹 朱浪静 杨铁城

中山大学附属第八医院（深圳福田）肾内科（深圳 518000）

继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是血液透析患者最常见的并发症之一，其导致透析患者出现骨代谢紊乱、血管钙化等，严重影响患者的生活质量，是透析患者致残及致死的主要原因［1-2］。目前主要推荐使用活性维生素D及其类似物治疗SHPT［3］。帕立骨化醇是一种选择性维生素D受体激动剂，可显著降低全段甲状旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平，改善患者远期生存率，国内外的指南均推荐应用于透析并发SHPT患者的治疗［4-5］。目前国内研究多数都是帕立骨化醇治疗3个月的疗效观察［6-9］，对于长时间用药，药物治疗的有效性及安全性研究较少。本研究主要观察中山大学附属第八医院血液净化中心中血液透析并发SHPT的患者应用帕立骨化醇治疗6个月的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取中山大学附属第八医院血液净化中心2019—2022年维持性血液透析且诊断为SHPT的患者共40例，分成观察组及对照组，每组各20名，其中观察组15名男性，5名女性，平均年龄54岁，平均透析龄72.7月；对照组13名男性，7名女性，平均年龄52岁，平均透析龄74.1月。2组患者资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究通过医学伦理委员会审批。

1.2 入组标准和排除标准

1.2.1 入组标准 ①患者年龄大于18岁，接受维持性血液透析治疗，每周3次，单次Kt/V＞1.2，透析液钙浓度为1.5 mmol/L；②基线iPTH水平超过300 pg/mL，基线血钙小于2.5 mmol/L；③观察组和对照组分别使用帕立骨化醇注射液和骨化三醇治疗6个月及以上。

1.2.2 排除标准 ①排除甲状腺腺瘤、原发性甲状腺功能亢进或1年内接受过甲状旁腺切除术；②排除治疗过程中加用拟钙剂的患者；③合并严重感染、恶性肿瘤、严重心功能不全、重度肝脏疾病或肝功能不全、广泛/严重的血管钙化或钙化防御；④对任意治疗药物过敏或无法耐受；⑤研究者认为不适宜进入本研究的患者。

1.3 用药

1.3.1 观察组首次给药 注射用帕立骨化醇注射液（胜普乐；1 mL ：5 μg），初始剂量为0.04～0.10 μg/kg。根据患者iPTH 水平不同调整首次用药剂量：300 pg/mL＜iPTH≤500 pg/mL，5 μg/次，每周2次；500 pg/mL＜iPTH≤1 000 pg/mL，5 μg/次，每周3次；iPTH＞1 000 pg/mL，10 μg/次，每周3次。

1.3.2 对照组首次给药 注射用骨化三醇注射液（1 mL ：1 μg），初始剂量为 0.01 μg/kg，每周3次。根据患者iPTH 水平不同调整首次用药剂量：300 pg/mL＜iPTH≤500 pg/mL，1 μg/次，每周2次；500 pg/mL＜iPTH≤1 000 pg/mL，1 μg/次，每周3次；iPTH＞1 000 pg/mL，2 μg/次，每周3次。

1.3.3 剂量调整 纳入的患者均用药6个月以上，每1、3、6个月监测iPTH、ALP、血钙、血磷指标，初始使用或调整剂量期间酌情增加检测频率。①如iPTH水平不变或上升，或降幅小于30%，增加剂量25%～50%/周；②如iPTH下降幅度在30%～60%之间，维持原剂量；③如iPTH下降幅度大于60%，或iPTH水平降低至接近目标范围，则减少剂量25%～50%/周，在iPTH水平维持在目标范围内的前提下，找到适于该个体的最小给药剂量和给药频率，并长期维持治疗；④如治疗过程中患者iPTH水平降至目标范围低限以下，或出现高钙血症，则减少用药剂量甚至暂停治疗。

1.4 观察指标

主要观察指标为：比较2组患者治疗6个月后iPTH、血钙、血磷变化情况；次要观察指标为：观察组治疗过程中iPTH变化情况，观察组帕立骨化醇剂量使用情况。

1.5 统计学方法

应用IBM SPSS statistics 23软件分析数据。计数资料采用百分比记录，计量资料如果符合正态分布，则用均数±标准差（±s）表示。组内每个随访节点数据与基数的比较采用配对样本t检验，组间数据比较采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 iPTH指标情况

观察组和对照组基线i P T H 平均值分别为（797.10±365.92）pg/mL、（667.90±286.62）pg/mL，基线水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月后，观察组iPTH下降至（284.70±153.11）pg/mL，下降幅度为64.28%；对照组iPTH下降至（390.77±150.47）pg/mL，下降幅度为41.49%；2组较基线差异均有统计学意义（P＜0.05）。且2组对比可见，治疗后观察组iPTH平均水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 2组患者基线、治疗后iPTH平均水平的变化 （n=20，±s，pg/mL）

表1 2组患者基线、治疗后iPTH平均水平的变化 （n=20，±s，pg/mL）

时间 观察组 对照组 t P基线 797.10±365.92 667.90±286.62 -1.243 0.221治疗后 284.70±153.11 390.77±150.47 2.210 0.033

续表

此外，我们单独记录了观察组的患者使用帕立骨化醇治疗过程中iPTH变化情况。可以看到，观察组20例患者治疗1、3、6月时iPTH平均值下降幅度分别为50.13%、56.94%、64.28%。见表2。

表2 观察组治疗过程中iPTH平均水平的变化（n=20，±s）

表2 观察组治疗过程中iPTH平均水平的变化（n=20，±s）

注：与基线进行配对样本t检验，P＞0.05，差异无统计学意义；P＜0.05，差异有统计学意义。

时间 iPTH/（pg/mL） t P基线 797.10±365.92 1 个月 397.51±297.89 7.745 ＜0.001 3 个月 343.21±283.74 7.463 ＜0.001 6 个月 284.70±153.11 7.910 ＜0.001

2.2 血钙、血磷指标情况

观察组和对照组基线血钙平均值分别为（2.24±0.11）pg/mL、（2.24±0.17）pg/mL，2组基线比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6个月后，观察组血钙水平上升至（2.34±0.09）mmol/L，对照组血钙水平上升至（2.43±0.16）mmol/L，差异较基线均有统计学意义（P＜0.05）。且2组对比可见，治疗后观察组血钙平均水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者治疗前、后血钙平均水平的变化（n=20，±s，mmol/L）

表3 2组患者治疗前、后血钙平均水平的变化（n=20，±s，mmol/L）

注：同组比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；P＞0.05，差异无统计学意义；P＜0.05，差异有统计学意义。

时间 观察组 对照组 t P基线 2.24±0.11 2.24±0.17 0.121 0.905治疗后 2.34±0.09 2.43±0.16 2.067 0.046 t -3.054 -4.577 P 0.007 ＜0.001

观察组和对照组基线血磷平均值分别为（2.23±0.74）pg/mL、（2.34±0.89）pg/mL，2组基线差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗6月后，观察组血磷水平下降至（1.85±0.47）mmol/L，较基线差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组血磷水平下降至（2.13±0.50）mmol/L，较基线差异无统计学意义（P＜0.05）。对比可见，治疗后观察组与对照组差异无统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组患者治疗前、后血磷平均水平的变化（n=20，±s，mmol/L）

表4 2组患者治疗前、后血磷平均水平的变化（n=20，±s，mmol/L）

注：同组比较采用配对样本 t 检验，组间比较采用独立样本 t 检验；P＞0.05，差异无统计学意义；P＜0.05，差异有统计学意义。

时间 观察组 对照组 t P基线 2.23±0.74 2.34±0.89 0.410 0.684治疗后 1.85±0.47 2.13±0.50 1.791 0.081 t 2.470 1.124 P 0.023 0.275

2.3 帕立骨化醇药物剂量使用情况

观察组20名患者使用帕立骨化醇平均起始剂量为（14.75±4.13）μg/周，其中有75%（15例）的患者起始治疗剂量为5 μg/次，每周3次。治疗过程中10名患者保持药物剂量不变，1名患者给予药物加量，每周加5 μg。9名患者给予药物减量，每周减量5～10 μg。治疗6月时的平均剂量为（11.25±4.83）μg/周。见表5。

表5 观察组帕立骨化醇使用剂量变化情况（n=20，±s）

表5 观察组帕立骨化醇使用剂量变化情况（n=20，±s）

时间 剂量（μg/周） t P初始剂量 14.75±4.13 1 个月 11.75±4.38 2.565 0.019 3 个月 12.00±4.41 2.342 0.030

续表

3 讨 论

血液透析患者常并发SHPT，主要表现为iPTH升高，而降低升高的iPTH是治疗SHPT的关键［10］。骨化三醇是一种传统的维生素D类似物，通过调节iPTH基因的转录及翻译从而降低iPTH的合成。帕立骨化醇是一种新型的维生素D类似物，通过与维生素D受体结合，选择性活化维生素D反应通路，抑制甲状旁腺激素的合成与分泌，从而降低iPTH水平。而且相较于骨化三醇，帕立骨化醇对钙磷的影响较小，是血液透析患者并发SHPT的常用药物［11］。

本研究中，经过6个月的治疗，观察组及对照组iPTH均较基线下降，说明帕立骨化醇及骨化三醇均能下降iPTH水平，但2组对比可见，观察组iPTH下降幅度高于对照组，且治疗后观察组iPTH平均水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明相较于骨化三醇，帕立骨化醇降低iPTH作用显著，这与国内外许多相关研究结果一致［6-9,12-13］。此外，通过比较观察组治疗过程中1、3、6个月iPTH下降幅度，可以发现随着iPTH下降，帕立骨化醇对iPTH的抑制作用逐渐变缓，避免过度抑制iPTH水平。这些结果说明随着用药时间延长，帕立骨化醇能明显抑制iPTH分泌，对SHPT治疗显著有效。

钙磷代谢方面，在本研究中，观察组及对照组治疗6个月后平均血钙水平较基线水平均上升，说明帕立骨化醇及骨化三醇对血钙水平均有一定影响，但治疗后观察组血钙水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），这说明相较于骨化三醇，帕立骨化醇对血钙影响较小，这也与类似研究结果一致［12］。且治疗过程中我们发现虽然观察组血钙水平上升，但在帕立骨化醇药物减量或停用后，升高的血钙水平均能回落。血磷方面，可以发现观察组治疗6个月后血磷水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组血磷水平变化不大，差异无统计学意义（P＞0.05），类似研究也有这一趋势［13］，说明帕立骨化醇对肠道钙、磷吸收的影响较小，药物安全性较好。

本研究中，帕立骨化醇的起始剂量多数为5 μg/次，每周3次，与魏培丹等［14］研究者的推荐起始剂量一致。在治疗过程中，平均药物使用剂量逐渐减少，这也避免iPTH过度下降，减少高钙血症的风险，并且减轻患者的经济负担。但是治疗过程中应避免减量过快或突然停药，否则容易出现PTH反弹升高。药物使用剂量需要根据患者的具体情况进行调整，并且每个患者达到主终点后的维持剂量也不尽相同，均需要个体化治疗。

综上所述，帕立骨化醇能显著降低血透合并SHPT患者的iPTH水平，治疗效果显著，且治疗过程中对钙、磷吸收的影响较小，药物的安全性较好。但是药物使用剂量则需要个体化设计。