SLC6A1突变致儿童癫痫伴肌阵挛-失张力发作1例报告

邱炜凤, 石港安, 曾天倩, 翟琼香, 陈志红

癫痫伴肌阵挛-失张力发作(epilepsy with myoclonic-atonic seizures,EMAS)既往称为肌阵挛-站立不能性癫痫(myoclonic-astatic epilepsy)或肌阵挛-失张力癫痫(myoclonic-atonic epilepsy,MAE)。

EMAS是1970年由德国医生Doose等首次报道,所以也被称为Doose综合征[1]。2010年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy,ILAE)将本病更名为癫痫伴肌阵挛-失张力发作,是一种以常染色体显性遗传的罕见的癫痫综合征,EMAS占儿童期癫痫的0.3%～2.2%,通常发病于7个月～6岁,癫痫发作类型包括肌阵挛-失张力、失张力、肌阵挛、全身性强直-阵挛、失神和强直性癫痫发作。脑电图(EEG)可能表现出不规则的广义棘波或多棘波复合波。

癫痫发作前通常会出现发育落后。大多数患儿在发作后可出现发育停滞或倒退,部分患者会出现震颤,共济失调,脊柱侧凸[2]。遗传因素在EMAS的发生中起着重要作用,已报道的EMAS与SCN1B、SCN1A、SLC2A1、CHD2、SYNGAP1、KCNA2、STX1B、SLC6A1、KIAA、SCN2A、GABRB3、KCNT1、STX1AP、MECP2、AP2M1等有关[3,4]。

目前国内SLC6A1基因变异导致的EMAS报道少,本例患儿突变位点暂未见报道,且本例患儿对丙戊酸反应良好,现本文将报道1例EMAS患儿临床资料及基因检测结果,并结合国内外文献进行总结,以扩大该疾病的相关基因突变谱和提高对此类患儿的认识和管理。

1 病例资料

患儿,女,3岁6月余。因反复点头发作1 m余就诊于广东省人民医院小儿神经专科。患儿发作表现为突然点头,手中物体不会掉落,非成串发作,每天都会发作,约5 min发作一次,每次持续数秒。有时突然愣住,有时伴双眼上翻。患儿系G1P1,足月顺产,母孕期无特殊;患儿出生情况好,无缺氧窒息,出生体重2.88 kg。2月大会抬头,5月抬头很稳,6～7月会翻身,10月会坐,1岁2个月可扶站,1岁6个月独立站,2岁3个月会走,现仍不会跑。1岁会发“baba、mama”,现不会讲词语,习惯磨牙。在特殊学校接受康复训练。父母适龄非近亲结婚,身体健康,家族中无癫痫及发育迟缓相关病史。

体格检查：头围49.5 cm,体重12 kg,面容特殊,鼻梁低平,牙齿稀疏,皮肤无咖啡牛奶斑、脱色斑,颅神经、心肺腹未见异常,肌力肌张力未见异常。膝反射存在,双侧巴氏征阴性。2岁6个月采用0～6岁儿童发育检查：适应性相当于13.53个月,大运动相当于13.53个月,精细运动16.33个月,语言7.47个月,个人-社交相当于8.57个月。

辅助检查：血常规、甲状腺功能、生化、血清铜蓝蛋白、血尿串联质谱未见异常,视频脑电图监测(见图1)：清醒期及睡眠期全导均见短至中程2.5～3.5 Hz棘慢波、慢波,波幅高达590 μV。头部MRI检查未见异常。

图1 患儿视频脑电图全导均见短至中程2.5～3.5 Hz棘慢波

为寻找患儿相关致病因素及指导进一步诊疗,经过医院伦理审核及家属知情同意,应用二代测序方法对患儿及父母外周血样本进行全基因组遗传疾病检测。结果发现,患儿SLC6A1基因(MIN：137165)存在新发杂合突变c.919G>A(p.Gly307Arg),经Sanger测序验证父母未见该变异(见图2)。目前为止,该变异在正常对照人群数据库(ESP数据库、千人数据库、EXAC数据库等)中均未发现,多种统计方法预测出该变异会对基因或基因产物造成有害的影响。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南,该变异为可能致病变异。

根据患儿临床表现及辅助检查,诊断为癫痫伴肌阵挛-失张力发作合并全面精神运动发育迟缓,予丙戊酸钠(VPA)治疗,随访6个月后,患儿的发作基本控制,并在规范儿童康复训练下精神运动发育有所好转。

患儿SLC6A1基因c.919G>A杂合变异(箭头所指)为新发错义突变,患儿父亲、母亲SLC6A1基因未发现变异

2 讨 论

以“SLC6A1”、“肌阵挛-失张力癫痫”“癫痫伴肌阵挛失张力”为关键词,在万方数据库、中国知网(建库至2022年8月)检索到相关报道1篇,共1例患儿(SLC6A1点突变)[5]。以“SLC6A1”、“myoclonic-atonic epilepsy”、“epilepsy with myoclonic-atonic ”为关键词在PubMed数据库中(建库至2022年8月)检索到相关报道6篇,共73例患儿(1例3p25.3微缺失,缺失片段包含SLC6A1号外显子,72例SLC6A1点突变)[6～11],结合本例,共75例。其中男32例,女41例。

溶质载体家族6成员1(SLC6A1)基因(MIN：137165)位于3p25.3,包含18个外显子,编码GABA转运蛋白1型(GAT-1)[12]。GAT-1 在大脑中广泛表达,是一个有12个跨膜结构域的单链转运蛋白,位于GABA能轴突和神经末梢,负责神经递质GABA的再摄取,从而降低细胞外间隙中GABA浓度[13]。在突触前末端,GAT-1 负责从突触间隙重新摄取GABA。这种依赖电压的转运需要每个GABA分子交换两个钠离子和一个氯离子[14]。在GAT-1缺陷小鼠中,GABA 摄取受损,环境中GABA水平增加和出现自发的尖峰波放电[15]。鉴于GABA是大脑中主要的抑制性神经递质,增加GABA水平会却导致癫痫发作似乎是矛盾的。然而,由于清除率降低,环境和突触GABA的升高具有增强阶段性和强直性抑制的能力。这两种抑制模式中任何一种的增加都能产生尖峰波放电[16]。

GAT-1在星形胶质细胞和神经元中均有表达。GAT-1在神经元中的GABA摄取功能不能被其他GABA转运蛋白替代,而神经胶质细胞中的功能可以部分被GABA转运蛋白3(GAT-3)取代,也就说明了GAT-1的异常会明显影响神经元的正常功能。变异的GAT-1蛋白错误折叠、内质网滞留和退化导致了GABA 摄取减少。GABA摄取水平的差异也反映了GAT-1功能的部分或完全丧失。尚未有研究证实GABA 摄取功能与疾病表型(例如肌阵挛性失张力性癫痫与发育迟缓)之间存在明确的相关性[17]。

根据既往报道,肌阵挛失张力发作和失神发作是与SLC6A1突变相关的最常见表型,其他表型包括自闭症、全身性强直阵挛发作、Lennox-Gastaut综合征、轻度学习障碍、智力低下等[6,8,9,18,19]。在没有癫痫发作情况下,神经精神合并症,特别是注意力缺陷(ADHD),可能先于癫痫被诊断[20,21]。自从首次在MAE中报道SLC6A1突变以来,已经确定了SLC6A1突变与两个突出特征有关：智能障碍和广泛的癫痫表型谱[6,9]。在某些情况下,患者只表现出轻微的发育迟缓或学习障碍、非特异性畸形以及类似肌阵挛-失张力癫痫的脑电放电并伴随短暂的失神发作[22]。首次家系报道出现在一家系内两姐妹,两姐妹的SLC6A1(p.Val125Met)均发生突变,但其母亲却未检测出变异,不排除其母是体细胞嵌合体可能。两姐妹都表现出MAE和ADHD。然而,他们癫痫发作起病年龄不同和对丙戊酸钠(VPA)的反应也不同。VPA治疗控制了姐姐的癫痫发作但妹妹癫痫发作未得到控制。两姐妹都有学习困难[11],这表明认知障碍可能与癫痫控制无关,不难推测神经精神合并症很可能与癫痫发作无关。

迄今报道的EMAS患者SLC6A1基因变异类型包括无义变异、缺失变异、剪接位点变异、错义变异以及单外显子、多外显子和全基因缺失[10]。错义变异报道最多见,主要聚集在第六和第七跨膜结构域周围,这些跨膜结构域起着GABA结合口袋的作用,而无义、缺失/插入、剪切位点变异可分布于各个区域。

VPA仍然是EMAS的一线治疗,且大多病例对VPA反应良好,可能因为VPA的作用机制是通过阻断GABA转氨酶(ABAT)和琥珀酸半醛脱氢酶(ALDH5A1),提高脑内GABA水平[10]。生酮饮食也见文献报道对EMAS治疗有效[7]。

本例患儿临床特征与已报道病例基本相符,表现为癫痫发作前已有精神运动发育迟缓,癫痫发作以肌阵挛失张力、失张力、失神发作为主,脑电图以2.5～3.5 Hz棘慢波、慢波显著,基因突变分析发现患儿SLC6A1基因存在新发杂合错义突变c.919G>A(p.Gly307Arg),予丙戊酸钠治疗后患儿癫痫得到控制,在康复训练干预下精神运动发育得到改善,语言发育进步明显。

综上,SLC6A1致病变异与癫痫、发育迟缓有关。癫痫发作形式多样,包括肌阵挛失张力、肌阵挛、失张力、失神等。癫痫发作前可有精神运动发育迟缓。大多数变异是第六和第七跨膜结构域的新发的错义变异。通过对本例SLC6A1基因变异引起的EMAS患儿的临床特征和基因分析,进一步扩展了EMAS的基因型,归纳总结了SLC6A1的致病机制,为临床相关病例诊疗提供参考。