癫痫合并颈肌阵挛的临床电生理研究

胡耿瑶， 袁 娜， 王则直， 陈 泽， 熊晓丽， 刘永红

癫痫是常见的慢性脑部疾病，全球约有7000多万癫痫患者[1]。遗传性全面性癫痫(Genetic Generalized Epilepsy，GGE)是一组与基因相关的全面性癫痫，占所有癫痫类型的15%～20%[2]。单纯强直阵挛发作癫痫和眼睑肌阵挛伴失神癫痫等均被认可为一种独立的GGE综合征，而痫性肌阵挛是一种常见的全面性或局灶性癫痫发作形式[3，4]。近年来，癫痫共患疾病问题愈发受到关注，如癫痫共患偏头痛、情绪障碍等时有报道。检索文献，尚未见有关癫痫合并颈肌阵挛的报道。2010年，Frauscher等学者首次定义颈肌阵挛是一种快动眼(Rapid eye movement，REM)睡眠相关的头颈部运动现象，临床表现为夜间睡眠中突然的颈部肌肉抽动导致头部明显的突然偏转或屈曲伸展，幅度由轻到强，呈非持续性，同步脑电为明显高于背景的垂直“条带状”运动伪差，肌电提示颈部肌肉肌电爆发，同时无异常脑波发放[5]。颈肌阵挛属于非癫痫性肌阵挛，在症状上很难与癫痫性肌阵挛鉴别。目前颈肌阵挛尚未纳入国际睡眠障碍分类-3版(International Classification of Sleep Disorders-3，ICSD-3)，国内外相关报道甚少。癫痫发作和颈肌阵挛都具有发作性、反复性、刻板性等特点，一些特殊类型的癫痫患者也时常有癫痫性肌阵挛发作。癫痫尤其是伴有肌阵挛发作的GGE，发生肌阵挛发作时，其性质的判定尤为重要。本研究通过检索视频脑电数据库，将符合癫痫合并颈肌阵挛诊断标准的4例患者的临床和神经电生理特点报道如下。

1 临床资料

例1，男，14岁，以“发作性肢体抽搐伴意识不清3 y余”入院。3 y前感冒后突发全身抽搐伴意识丧失，持续数分钟后自行缓解。上述症状出现3次，就诊外院，24 h 视频脑电图(video-electroencephalography，V-EEG)结果示：正常脑电背景，发作间期可见清醒及睡眠各期全导多量阵发性中-高幅3-4 Hz δ、θ波中夹杂多量低-中幅尖、棘波发放，监测过程中未见临床发作。头MRI：未见异常。诊断为癫痫，给予丙戊酸钠缓释片1 g/d后未再发作。2 y前家属观察到患者夜间频繁出现发作性头部抽动，抽动后患者继续入睡。遂来我院复诊，24 h V-EEG监测结果如下：正常脑电背景，视频显示夜间睡眠中频繁出现头部抽动228次，多数为头屈曲和向左抽动，多见于REM期(212次，93%)，其次是非快动眼(Non-rapid eye movement，NREM) 1期(16次，7%)，其中2次REM期颈肌阵挛后伴短暂行为觉醒，随即继续入睡。同步EEG为肌电伪差，未见异常脑波发放(见图1)。全外显基因检测结果示：SPTAN1基因杂合突变，与癫痫有关；GJB2基因纯合突变，与先天性耳聋有关。考虑诊断为单纯强直阵挛发作癫痫，颈肌阵挛，未予调整药物。家属还是担心患者夜间发作性颈部抽动症状，1 m前再次复查24 h V-EEG，仍可见多次头部抽动，同步EEG见肌电伪差，未见异常脑波发放。门诊医生考虑癫痫发作，给以加用吡仑帕奈2 mg并逐渐加量至4 mg，患者夜间颈肌阵挛未见改善，遂停用吡仑帕奈。随访2 y，患者未再出现癫痫发作，仍有夜间睡眠频繁颈部抽动，患者诉不影响其睡眠质量，未予药物干预。

图1 例1患者诊断为单纯强直阵挛发作癫痫。患者V-EEG监测“颈肌阵挛发作期”：NREM I睡眠期背景，脑电为垂直“条带状”运动伪差，同步视频可见患者突然头向左短暂抽动。L-ARM：左三角肌，R-ARM：右三角肌，L-LEG：左股四头肌，R-LEG：右股四头肌

例2，男，28岁，以“发作性四肢抽搐伴意识不清1 y余”为主诉入院。患者于1 y前熬夜后次日晨起突发发作性肢体抽搐伴呼之不应，口吐白沫，持续10 min后自行缓解。上述症状出现4次，多在夜班后的次日白天出现。头CT未见异常。就诊我院，24 h V-EEG监测结果如下：枕导α节律背景，NREM 1、2期和REM睡眠期脑波，未见NREM 3期脑波，未见异常脑波发放。阅视频发现患者夜间睡眠中头、颈部一过性快速抽动及抖动8次，其中REM期5次，NREM 1期1次，NREM 2期2次。偶见抖动后微觉醒，随即入睡。同步EEG见肌电伪差，未见异常脑波发放。诊断为单纯强直阵挛发作癫痫可能，颈肌阵挛。嘱患者避免劳累、夜班等诱因，患者拒绝抗癫痫药物治疗。随访2 y，患者未再上夜班，作息规律，未再出现癫痫发作，但仍有夜间颈部抽动。

例3，男，21岁，以“发作性四肢抽搐伴意识不清1 y余”入院。患者于1 y前劳累后发作性肢体抽搐伴呼之不应，双眼上翻，持续6 min后抽搐缓解、意识恢复。上述症状共出现10余次。头颅CT未见异常。24 h V-EEG监测结果如下：枕导α节律背景，各导少量、散在低-中幅143～330 ms θ、δ波，后头部导可见少量插入性慢波活动。阅视频发现患者夜间睡眠中4次突然出现颈部屈曲，均在REM期出现。有1次伴喉咙发声，后可见短暂觉醒，改变睡姿，同步EEG见肌电伪差，未见异常脑波发放。诊断为单纯强直阵挛发作癫痫，颈肌阵挛，口服左乙拉西坦 1 g/d治疗。随访2 y，仍有强直-阵挛发作及夜间颈部抽动。

例4，男，20岁，以“发作性眨眼伴发呆11 y”入院。患者于11 y前出现频繁眼睑眨动伴意识水平下降，每次持续3～5 s缓解，每日出现20～30次。头MRI未见异常。外院予以LTG 100 mg/d治疗后眼睑眨动症状明显好转，半年后自行停药。停药后再次出现眨眼伴意识障碍，于外院调整为卡马西平后次日出现强直-阵挛发作，遂就诊于我院，门诊调整药物为丙戊酸钠 0.75 g/d，左乙拉西坦 1 g/d治疗后未再出现癫痫发作。2 y前来我院复查，24 h V-EEG监测结果如下：枕导α节律背景，各导可见少量、散在低-中幅143-330 ms θ、δ波。阅视频发现患者夜间睡眠中12次头部突然抽动，其中REM期8次，NREM 1期4次，同步EEG见肌电伪差，未见异常脑波发放。1 y前复查脑电图可见REM期颈肌阵挛14次，后丙戊酸钠逐渐减量。半年前复查时已停丙戊酸钠，脑电图未见颈肌阵挛。诊断为眼睑肌阵挛伴失神癫痫，颈肌阵挛。抗癫痫药物逐渐减量，目前左乙拉西坦0.25 g/d。随访2 y，患者未再出现癫痫发作及夜间颈肌阵挛。

2 讨 论

本研究首次报道了4例合并颈肌阵挛的GGE患者的临床和神经电生理特点。癫痫患病率约为0.64%[6]。查阅文献，Frauscher等学者在205例因睡眠障碍行视频多导睡眠(video-polysomnography，V-PSG)监测的患者中发现54.6%有颈肌阵挛，在100例正常健康人群中发现1/3有颈肌阵挛[5，7]。癫痫合并颈肌阵挛的病例尚无报道，关于二者发病机制是否具有内在关联性或仅为巧合目前仍不清楚。本人曾报道了31例颈肌阵挛患者，71%为男性，29%为女性，脑电监测发现颈肌阵挛的平均年龄为27.8岁。同样，Wolfensberger等学者报道了11例夜间睡眠相关颈肌阵挛的患者，其中54.5%为男性，平均年龄为36岁[8]。与以上报道类似，本研究中的4例患者，均为青年男性，发现颈肌阵挛的年龄在12～27岁。以上提示，颈肌阵挛好发于青年，男性多见。

肌阵挛以肌肉的突发、短暂收缩为特征，根据解剖起源分为皮质型、皮质下型、脊髓型和周围神经型[9]。我们的研究发现，颈肌阵挛的肌电活动平均持续时间376 ms，显著长于皮质型肌阵挛的肌电持续时间，且无大脑皮质异常放电证据，提示颈肌阵挛非大脑皮质起源。大量研究证明，抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)在肌阵挛的发生发展过程中发挥重要作用[10]。GGE与GABA(A)受体基因突变密切相关[11]，大脑皮质GABA抑制性功能降低，神经元兴奋性增高，参与了GGE的发生。陈国艳等报道氯硝西泮等长效GABA受体激动剂可缓解颈肌阵挛发作频率，提示颈肌阵挛与GABA功能降低有关。我们推测，GGE患者合并非痫性颈肌阵挛可能与突变的GABA受体基因在皮质下诸如颈髓表达有关。

本研究中3例患者均接受与GABA相关的抗癫痫药物治疗，其中2例患者在使用丙戊酸钠期间监测到颈肌阵挛。例1患者首次癫痫发作后，V-EEG可见异常脑波发放，视频监测未见夜间颈部抽动。服用丙戊酸钠1 y后家属发现患者夜间入睡后频繁头部抽动，V-EEG证实为非痫性颈肌阵挛。例4患者服用丙戊酸钠期间2次查脑电图均可见夜间颈部抽动十余次，停用丙戊酸钠后复查脑电图颈部抽动消失。与之相反，Frauscher等学者在13例接受抗癫痫药物(药物类别不详)治疗的患者中，发现3例有颈肌阵挛，10例无颈肌阵挛，他认为抗癫痫药物与颈肌阵挛关系不大[12]。丙戊酸等抗癫痫药物是否与颈肌阵挛的发生有关，还有待于进一步明确。未来对GGE合并颈肌阵挛的患者进行不同部位诸如脑、脊髓等部位GABA相关基因方面的研究也许有利于明确其发病机制。

由于癫痫发作和颈肌阵挛都具有发作性、反复性、刻板性和短暂性等特征，二者在临床表现上难以区分，容易造成误诊。例1患者确诊为全面性癫痫1 y后，夜间睡眠中出现200余次头颈部抽动，被误认为是癫痫发作，加用抗癫痫药物后颈部抽动症状无改善。多次神经电生理监测证实为非痫性颈肌阵挛。我们的研究提示，癫痫性肌阵挛患者也可以出现非癫痫性肌阵挛发作，如睡眠相关的颈肌阵挛。因此，神经电生理检查对于区分癫痫性肌阵挛和颈肌阵挛发作非常重要。

例1、例3、例4患者分别使用丙戊酸钠、左乙拉西坦、丙戊酸钠+左乙拉西坦等抗癫痫药物治疗，随访2 y，例1和4患者无癫痫发作，例3患者每月仍有1～2次强直-阵挛发作。本研究中的颈肌阵挛事件并未明显影响患者日间工作和学习，所有患者均未使用氯硝西泮等治疗。陈国艳等报道1例颈肌阵挛患者，严重影响睡眠、日间工作和生活，提示颈肌阵挛具有一定病理意义。有趣的是，本研究中与颈肌阵挛共存的癫痫均为GGE，后者最易被睡眠不足诱发。夜间频繁发生的颈肌阵挛是否通过干扰夜间睡眠促发全面性癫痫发作，通过干预夜间频繁发生的颈肌阵挛是否有利于GGE的发作控制，需要大样本的研究明确。

颈肌阵挛相关报道罕见，癫痫合并颈肌阵挛的病例未见报道。但笔者认为，上述现象也许并不少见，科学的应用V-PSG-EEG监测，科学的放置颈部肌肉相关肌电电极，仔细阅读视频，对于发现癫痫合并颈肌阵挛具有重要意义。尤其是具有癫痫性肌阵挛发作的癫痫患者，明确肌阵挛的性质对于科学诊治至关重要。GGE合并颈肌阵挛的电临床特点及其内在机制尚需大样本研究进一步明确。