多系统萎缩血压调节的研究进展

曾景蓉， 孙 虹综述， 许二赫审校

多系统萎缩(Multiple system atrophy，MSA)是一种成人发病的逐渐进展的神经退行性疾病，临床表现是包括自主神经功能障碍、对左旋多巴类药物治疗反应欠佳的帕金森综合征和小脑性共济失调等症状。病理特点是：少突胶质细胞内有α-突触核蛋白阳性的包涵体(glial cytoplasmic inclusions，GCI)[1]。中枢自主神经网络系统受损而节后去甲肾上腺素能神经元保存相对完整[2]，是MSA与其他帕金森综合征的鉴别点[3]。心血管系统损伤是导致MSA致残率高的原因之一，极大影响患者的生活质量，需要临床医师早期关注并进行干预治疗，本篇文章对MSA心血管自主神经问题总结如下。

1 MSA心血管损伤病理变化

MSA患者的病理切片除病理性包涵体外还可见神经元萎缩、丢失、星形胶质细胞反应性增生。以上病理变化发生在下丘脑[视交叉上核(suprachiasmatic nucleus)、室旁核[4](paraventricular nucleus)]、延髓心血管中枢[孤束核、延髓腹外侧区[5](ventrolateral medulla)、弓状核、迷走神经背核]、中脑导水管周围灰质、脊髓中间外侧柱时，可引起神经内分泌功能异常、昼夜节律紊乱、血压反射调节失败[6]；少量周围交感神经也可能参与到自主神经的损伤[7]。

2 MSA血压临床表现

2.1 直立性低血压(orthostatic hypotension，OH) 直立性低血压分类见表1[8]。OH临床表现描述为头晕、眩晕、眼黑、疲乏气短、思维混乱、注意力难以集中、胸痛、颈肩痛，严重时出现晕厥[9]。欧洲7个中心研究349例MSA患者站立10 min血压变化，发现54%的MSA患者出现经典型OH，继续站立共有70%患者于10 min内出现OH，分析表明OH与疾病严重程度、立位时症状和仰卧位高血压显著相关而与MSA亚型无关[10]。延迟型OH在MSA患者中发生率约18%，经常进展为经典型OH并伴有较高死亡率，是交感去甲肾上腺素能系统早期衰竭的表现[11]。一项MSA患者前瞻性队列研究表明OH的严重程度与死亡风险相关，OH作为初发表现时则与疾病快速进展相关[12]。由此可见将测量时间从3 min延长到10 min，可以提高OH早期检出的灵敏度。初始型OH发生时间短暂，并且研究对比发现只在主动站立时可以观察到，在直立倾斜实验中消失，所以常被忽视，目前推测其潜在机制是在体位快速变化时心输出量和外周血管阻力不匹配[13]。

表1 直立性低血压分类

2.2 病理性夜间血压 正常人夜间收缩压和(或)舒张压下降10%～19%，病理性夜间血压包括：非勺型血压(血压下降小于10%)、反勺型血压(血压不下降)[14]。通过研究24 h动态血压监测 (ABPM) 评估帕金森病(Parkinson disease，PD)、MSA和纯自主神经功能(pure autonomic failure，PAF)衰竭患者昼夜节律，发现α-突触核病患者的血压特征是血压变异性增加、反勺型血压所占比例升高、血压负荷加大及出现觉醒时低血压[15]。75%MSA患者出现了病理性夜间血压分布[16]，并与直立性低血压密切相关，结合Valsalva 动作Ⅱ期和Ⅳ期血压变化可预测病理性夜间血压曲线[17]。

2.3 卧位高血压(supine hypertension，SH) 卧位高血压定义为平卧休息至少5 min，测量血压收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。据统计37%的MSA患者有SH，50%有OH患者同时出现SH[18]，大约1/3的SH患者，血压会在夜间表现为正常的勺型血压[19]。SH多数认为与压力反射中枢损害、残留的交感神经活动、突触后肾上腺素受体超敏，近来也研究发现有与交感神经系统无关的升压机制参与其中如盐皮质激素受体激活[20，21]。SH可导致夜间尿钠增多、血容量消耗、脑白质变性、认知障碍、肾功能损害等[22～24]。

2.4 餐后低血压(postprandial hypotension，PPH) 目前多采用的标准是餐后2 h内收缩压下降≥20 mmHg或餐前收缩>100 mmHg而餐后收缩压<90 mmHg[25]。餐后低血压和心率变异性是常规临床实践中自主神经功能障碍的最佳预测指标[26]。PPH多描述为虚弱无力或无症状，影响因素包括：自主神经功能障碍、胃肠激素变化、膳食组成、胃扩张和营养物质向小肠的输送速率[27]。Fukushima等发现PPH 患者餐后分泌的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1)高于非 PPH 者，并验证阿卡波糖可明显减轻餐后低血压，可能与GLP-2 分泌减少相关[28]。

2.5 直立性高血压 目前将受试者在站立时血压升高>20 mmHg或血压绝对值>140 mmHg，定义为直立性高血压。站立时下肢静脉过多血液汇聚，心脏前负荷减低为触发因素，潜在主要机制是交感神经亢进(心肺和动脉压力感受器反射的超敏反应)和α-肾上腺素能过度激活，后者可能由血管超敏反应、压力反射血压缓冲受损介导[29]。直立性高血压多见于原发性高血压、2型糖尿病患者、自主神经功能障碍的患者[30]，也是高血压前期的一种形式[31]。直立性高血压和直立性低血压都归结为直立血压失调，根据收集的文献和从机制上推测，直立性高血压在MSA患者中少见。

2.6 脑血流自动调节(cerebral autoregulation，CA) 脑血流自动调节指在全身动脉血压波动范围内，通过脑阻力血管的舒缩可使脑血流保持稳定，有肌源性、代谢性、内皮源性、神经源性等机制参与调节[32]。自主神经功能障碍的CA是否保留一直是存有争议的，目前研究多认为MSA患者血压波动范围大，但脑血流调节功能是相对保留的[33]，但也有少数研究持相反观点，通过体位变换后超声监测脑血流速度(cerebral blood flow velocity，CBFV)，发现MSA患者中W波(脑血流急剧下降到低于仰卧位基线的水平后，在CBFV曲线上形成另一个尖峰波)出现频率明显减低，进而认为其脑血流调节功能受损[34]。在PD和MSA中脑白质病变和SH程度的相关，与OH的相关性较弱，Elisabetta Indelicato基于以上发现提出CA调节与白质变性相关的猜测[32]。

3 检测手段

3.1 传统诊室血压/家庭血压监测 使用电子血压计或台式水银柱血压计测量血压。首先平卧至少5 min，然后站立，在站立前、站立1 min、站立3 min时分别测量血压。如果不能耐受，可用坐位到站位来代替[35]。

3.2 24 h动态血压监测 24 h动态血压监测每15～30 min读取一次数据，可收集真实的血压值、平均血压值、昼夜节律、血压变异率[36]。与患者的日常活动日记结合，可分析患者餐后血压及直立状态下血压情况；方便记录患者夜间血压以评估夜间高血压及昼夜节律[15]。

3.3 手指动脉压连续无创测量 手指动脉连续无创测量是根据动脉容积钳制法的工作原理记录手指血压，通过控制器校正高度并重构肱动脉血压波形，经验证重建后的压力水平介于侵入性测量的压力和听诊测量的压力之间，是一种实时追踪血压变化的可靠方法，也是目前评估主动站立反应和区分OH类型及其变异的首选方法[37]。其优势包括：可准确测定每搏血压，提供关于血流动力学的完整信息(心率、心率变异性)，可与传统袖带法结合(如数值矫正)，结合其他设备同步测量，在低血压时仍能保持较高准确性。尤其在评估循环中突然出现短暂变化，使用无创连续监测可提高IOH的检出率[38]。

3.4 脑血流调节检测 脑血流调节的监测随技术包括两大类：一是通过物理或化学方法诱发血压变化监测脑血流速度变化，另一种是基于静态血压和脑血流的自发波动评价脑血流调节。前一种方案由于有干预措施，可能引起血压较大波动，不适用于老年人及危重患者。国际大脑自动调节研究网络白皮书推荐使用手指动脉压连续无创测量与经颅多勒普超声结合收集原始血压与脑血流信号来分析研究脑血流调节。鉴于大脑自动调节代表血压(刺激或输入)和脑血流量(反应或输出)之间的动态关系的概念，基于傅里叶变换评估频域的传递函数分析为最成熟的采用最多的方法，通过增益、相位差和一致性调节指数来量化评估脑血流自动调节能力[39]。

4 治疗方法

4.1 直立性低血压 SH与OH是临床医生在治疗MSA患者血压时，需要平衡的两个方面。考虑到MSA病情进展快致残性高，OH引起短期风险(摔跤)较SH引起的心血管风险高，因此OH治疗优先于SH[40]。治疗策略是：优先考虑治疗体位性低血压，允许轻到中度卧位高血压，对于严重的白天或夜间卧位高血压可使用短效抗高血压药物。

当患者诊断为直立性低血压，治疗流程见图1[35，41]。

图1 直立性低血压治疗流程

Palma等提出依据患者病情潜在病理生理学和有效的临床药理学来指导用药：节后神经元变性(交感神经储备不足)适合直接使用肾上腺素能激动剂如一线用药米多君和屈昔多巴，中枢自主神经受损(MSA)则用去甲肾上腺素增强剂(吡斯的明和阿托西汀)来利用保留的交感神经储备[42]。

4.2 仰卧位高血压 重度仰卧位高血压，可睡前服用短效抗高血压药物；中度仰卧高血压，药物治疗应评估个体收益与风险；轻度仰卧位高血压，不建议进行药物治疗，可通过非药物措施进行管理[43]。非药物措施包括：整体抬高床角度约20°～30°；睡前少量进食引起餐后低血压来减少卧位高血压；减少白日平卧时间，避免睡前饮水，升压药在下午4点前服用。目前常用睡前短效抗高血压药：卡托普利、氯沙坦、硝酸甘油贴片、可乐定、肼屈嗪等[44]。

4.3 餐后低血压 目前推荐的治疗餐后低血压的药物有阿卡波糖、奥曲肽、咖啡因。阿卡波糖是一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过减少餐后胰岛素[45]、高血糖素样肽-2分泌[46]，减轻餐后血管扩张。奥曲肽是一种生长抑素类似物，通过减少胃肠道血管舒张肽，对抗餐后血管扩张引起的低血压，但不适用于糖尿病患者。咖啡因可抑制腺苷引起的内脏血管舒张，据现有文献咖啡因治疗餐后低血压的证据质量非常低。考虑三种药物的有效性及安全性，推荐使用阿卡波糖[41]。

5 总结与展望

MSA是一种进展快速的致死致残率高的神经退行性疾病，自主神经损伤多预示着疾病的预后不良，早期发现干预治疗能改善患者生活质量。现有MSA的血压研究多为传统测量方式，我们认为有必要通过手指动脉连续无创测量的方式监测MSA患者直立时血压改变，前瞻性研究各类直立性低血压的转归，以期能找到预警自主神经损伤发生的证据。探究脑血流自动调节功能在MSA患者中受损情况，将有助于完善对心血管损伤机制的理解，对指导MSA患者血压管理有重大意义。