替诺福韦联合益脾养肝方治疗乙型肝炎肝纤维化的临床疗效

罗静，闫瑞娟，李京涛，魏海梁，闫曙光，惠毅，常占杰

慢性乙型肝炎是我国重点防控的传染病和慢性病，如果未能及时干预，病情加重会发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌[1-3]。乙型肝炎肝纤维化是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)诱导的肝脏炎性反应及大量胶原纤维在肝脏的沉积，因此积极抗病毒治疗可有效延缓病情进展。目前，抗HBV的药物包括干扰素和核苷(酸)类似物两大类[4]。研究发现，核苷类似物替诺福韦的5年耐药率为0，是指南一线用药，且为妊娠B级药物，应积极推广应用于慢性乙型肝炎患者[5]。但单纯的抗病毒治疗不能替代针对肝星状细胞活化与细胞外基质代谢的狭义抗纤维化治疗[6]，相关研究证明，采用核苷类似物抗病毒联合中药抗纤维化治疗有显著疗效，中药在改善患者肝功能、免疫功能、缓解临床症状等方面具有一定优势[7-9]。益脾养肝方是国家级名中医常占杰教授治疗肝癌的有效方，临床应用超过十年，疗效显著，该方通过对肝脏的炎症纤维化微环境中形成的“虚”“积”“毒”三方面进行综合干预，共奏益脾养肝、行气活血、解毒散结之功，肝纤维化在病因病机同属“虚损生积”，“正虚血瘀”是其本质[10-11]。本研究观察替诺福韦联合益脾养肝方治疗乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月—2020年6月陕西中医药大学附属医院收治的乙型肝炎肝纤维化患者80例，采用随机数字表法分为试验组(n=40)和对照组(n=40)。试验组男28例，女12例；年龄18～65(40.80±7.77)岁。对照组男26例，女14例；年龄18～65(43.80±7.56)岁。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)所有患者抗病毒指征均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的要求标准[12]；(2)肝纤维化诊断符合《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》的要求标准[13]；(3)肝纤维化四项：血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型胶原前胶原氨基端肽原(P-Ⅲ-P)，有任何两项指标≥正常均值+2SD或有3～4项均异常即可。排除标准：(1)无法遵医嘱按时用药的患者；(2)合并其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎等；(3)肝功能严重损害，或合并严重腹腔积液、黄疸、肝性脑病、感染、肿瘤的患者；(4)合并严重的其他系统疾病；(5)哺乳期患者；(6)精神病和智力、语言障碍者。

1.3 治疗方法 2组均进行常规的保肝、抗炎治疗。对照组给予富马酸替诺福韦二吡呋酯片(成都倍特药业有限公司生产)300 mg口服，每天1次。试验组在对照组的基础上给予益脾养肝方，组成：黄芪30 g，党参15 g，白芍20 g，当归10 g，郁金10 g，熟地黄12 g，白花蛇舌草15 g，半枝莲15 g，根据临床症状不同随症加减，每天1剂，常规煎煮2次，混合2次药液，共煎取300 ml，分早晚2次服用。2组均治疗24周。

1.4 观察指标与方法 (1)肝肾功能指标：分别于治疗前后采用HITACHI 7600-020全自动生化分析仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。(2)ALT复常率、HBV-DNA水平及转阴率：采用聚合酶链反应(PCR)检测HBV-DNA水平。(3)肝纤维化指标：采用郑州安图CLIA400型化学发光分析仪检测血清HA、Ⅳ-C、LN、P-Ⅲ-P水平。(4)生活质量改善情况：采用生活质量核心量表(QOL-C30)进行评分，得分越高生活质量越好，治疗后评分增加≥10分为生活质量改善,评分无变化为稳定,评分减少≥10分为生活质量降低[14]。总改善率=(改善+稳定)/总例数×100%。(5)不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 治疗前后肝肾功能指标比较 治疗前，2组患者ALT、AST、Alb、TBil、BUN、Cr水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周、24周，2组患者ALT、AST、Alb、TBil水平均较治疗前改善，且试验组优于对照组(P<0.01)；治疗前后2组患者BUN、Cr水平均在正常值范围内，见表1。

表1 对照组与试验组患者治疗前后肝肾功能指标比较

2.2 ALT复常率、HBV-DNA水平及转阴率比较 治疗12周,试验组患者ALT复常率高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周，试验组患者ALT复常率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前，2组患者HBV-DNA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗12周、24周，2组患者HBV-DNA水平均低于治疗前，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周、24周，2组患者HBV-DNA转阴率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 对照组与试验组患者ALT复常率、HBV-DNA水平及转阴率比较 [例

2.3 治疗前后肝纤维化指标比较 治疗前，2组患者HA、Ⅳ-C、LN、P-Ⅲ-P水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周、24周，2组患者HA、Ⅳ-C、LN、P-Ⅲ-P水平均较治疗前降低，且试验组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 对照组与试验组患者治疗前后肝纤维化指标比较

2.4 生活质量改善情况比较 治疗前，2组患者QOL-C30评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24周，2组患者QOL-C30评分均高于治疗前，且试验组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。试验组患者生活质量总改善率为92.50%，高于对照组的60.00%，差异有统计学意义(χ2=11.665，P<0.001)，见表5。

表4 对照组与试验组患者治疗前后QOL-C30评分比较分)

表5 对照组与试验组患者生活质量改善率比较 [例(%)]

2.5 不良反应比较 2组患者治疗过程中均未见明显不良反应，耐受性良好。

3 讨 论

慢性乙型肝炎的主要危害是HBV感染慢性化后逐渐进展为肝硬化，并可能导致肝癌。慢性乙型肝炎在向肝硬化的过渡中，中间存在较漫长的肝纤维化阶段，持续抑制慢性乙型肝炎患者血清HBV-DNA水平及抗纤维化治疗是延缓或减少病情进展的重要举措[15]。抗HBV治疗用药主要有两类，α-干扰素类和核苷类似物，后者包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)和富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)。替诺福韦是一种新型“靶向肝脏”乙型肝炎治疗药物，耐药率低，具有骨骼和肾脏安全性，但价格昂贵，患者接受度普遍较低[16]。替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定存在抗病毒活性、耐药发生率、不良反应等方面的限制，因此国际及国内指南上均一致推荐恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗病毒药。替诺福韦为慢性乙型肝炎一线治疗药，几乎无耐药出现，不良反应很少，且为妊娠B级药物，更适合慢性乙型肝炎患者使用[17]。研究发现，中西医结合抗病毒治疗可进一步抑制HBV、改善肝功能、逆转肝纤维化、降低肝硬化及肝癌的发生率，在提高患者免疫力、改善临床症状方面尤为重要[7-9]。益脾养肝方是常占杰教授基于“益脾养肝法”对“虚、毒、瘀”三种不同病理因素遣方用药的体现[18]，具有益脾养肝、行气活血、解毒散结的功效，全方共9味药，针对“虚”，采用党参、白术健运脾胃，顾护后天之本，熟地、枸杞补肾生精、养肝护肝；针对“积”，采用姜黄、鳖甲、郁金行气化瘀、软坚消积；针对“毒”，采用半枝莲、白花蛇舌草解毒祛邪。前期动物实验和临床研究发现，益脾养肝方在改善肝功能、减轻炎性反应、提高免疫等方面疗效显著[19-21]。

本研究结果显示，2组患者治疗后肝功能、HBV-DNA、肝纤维化指标及生活质量得到明显改善；2组HBV-DNA转阴率无明显差异，说明替诺福韦可有效抑制HBV复制；2组患者治疗前后肾功能无明显变化，说明耐受性较好，无明显肾脏不良反应。但试验组在改善肝功能、肝纤维化、生活质量等方面较对照组疗效更加显著，表明采用益脾养肝方与替诺福韦联合治疗慢性乙型肝炎，可明显改善肝脏炎性反应和肝纤维化，中西医结合抗肝纤维化疗效弥补了单纯西药的不足[22-24]，疗效较好，从而证明选择替诺福韦联合益脾养肝方对慢性乙型肝炎肝纤维化患者治疗的可行性。

综上所述，替诺福韦联合益脾养肝方治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效显著，起到明显得抗病毒、保肝、抗肝纤维化、改善生活质量的作用，且具有较高的安全性，体现了中西医结合的优越性，值得临床推广。但本研究存在一定的局限性，样本量较小，随访期短且未做病理活检。因此，该研究结果仍需要长期观察进一步验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。