PCSK9抑制剂在冠心病患者中的短期治疗效果及预后分析

郭惠娇，唐少东

冠心病指冠状动脉狭窄或闭塞使心脏出现缺血而发病，是一种好发于中老年人的常见心脏病。近来年，受生活方式的改变，心血管疾病每年呈增加趋势，冠心病也呈增加且出现年轻化趋势。同样，因冠心病导致的病死率也呈增加趋势，因此对其防治具有重要意义。冠心病以减少血栓形成为治疗原则，治疗方案为先控制病情，然后明确冠心病的诱发因素给予对症治疗。高血脂是冠心病的主要诱发因素之一，血脂中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平是冠心病的独立危险因素[1-2]，降低LDL-C水平是防治冠心病的关键。他汀类药物降低LDL-C水平效果显著，是冠心病治疗的基石，但不能使严重高胆固醇血症患者的血脂达标，且存在部分人群不耐受。近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素(PCSK9)抑制剂的出现，使用他汀类药物联合PCSK9抑制剂使患者血脂明显下降。本研究观察PCSK9抑制剂在冠心病患者中的短期治疗效果及预后，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月—2021年2月厦门大学附属心血管医院收治的冠心病患者90例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组45例。2组患者的临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审批通过。

表1 对照组与观察组患者临床资料比较例(%)]

1.2 选择标准 纳入标准：冠心病的诊断符合WHO颁布标准；经冠状动脉造影确诊；危险因素有高血脂；资料完整者；无本研究药物禁忌者；患者及家属对本研究知情同意并签署知情同意书。排除标准：先天性心脏病者；合并恶性肿瘤者；合并免疫系统疾病者；合并认知功能障碍者；合并肝功能异常，肝脏转氨酶大于正常值3倍。

1.3 治疗方法 2组患者均给予一般治疗联合药物治疗，包括嘱患者饮食低盐低脂低糖，以蛋白质为主，有吸烟饮酒史患者嘱戒烟，减少饮酒，规律作息，避免熬夜，多参加有氧运动，保持愉悦心情；肥胖患者通过健康方式减重，合并高血压、糖尿病患者给予降压降糖药物治疗；同时向患者讲明冠心病的发病机制、诱发因素、治疗方法、按时服药的重要性；密切监测患者血压、心率、呼吸、血氧饱和度及心电图等生命体征，给予对症治疗。按冠心病二级预防的标准用药。对照组患者给予阿托伐他汀片(乐普制药科技有限公司生产)20 mg口服，每天1次，将服药时间固定于早晚，与餐同服或空腹服用；依折麦布片(MSD internationalGmbH生产)10 mg口服，每天1次。观察组在对照组的基础上联合PCSK9抑制剂——依洛尤单抗注射液(美国Amgen Manufacturing Limited生产，注册证号S20180021，规格：1 ml ∶140 mg)1支皮下给药，每月2次。连续给药3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)血脂水平：包括总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)及脂蛋白a[Lp(a)]水平；(2)心血管不良事件：包括心律失常、心绞痛等。

2 结 果

2.1 治疗前后血脂水平比较 治疗前，2组患者TC、LDL-C、HDL-C、TG及Lp(a)水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，2组患者TC、LDL-C、TG及Lp(a)水平均明显低于治疗前，且观察组TC、LDL-C、TG水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，但治疗3个月后，2组患者Lp(a)水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗前后2组患者HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 对照组与观察组患者治疗前后血脂水平比较

2.2 心血管不良事件比较 观察组患者心血管不良事件总发生率为6.67%，略低于对照组的13.33%，但差异无统计学意义(χ2=1.111,P=0.292)，见表3。

表3 对照组与观察组患者心血管不良事件比较 [例(%)]

3 讨 论

心血管疾病患者近年来持续增加，达到3.3亿人，包括1 100万冠心病患者。冠心病是一种最常见的心脏病，具有发病率和病死率高的特点。冠心病的致病因素包括不可控的性别、年龄与遗传因素和可控的高血脂、情绪、饮食及血糖等。临床应对致病因素进行干预，避免脂质沉积、细胞泡沫化等，出现恶性循环。

在可控因素中，血脂异常是主要的危险因素之一[3]。研究显示[4]，总胆固醇每下降或增加1%，冠心病的风险也相应下降或增加2%，尤其是血脂中的LDL-C，过高时直接导致管腔狭窄，发生冠心病。另研究表明[5]，LDL-C每下降1 mmol/L,心血管事件发生率下降20%，由此造成的病死率下降10%，可见血脂异常与冠心病的发生发展有直接关系，其中LDL-C是冠心病发生发展的独立危险因素。LDL-C同时也是动脉粥样硬化性脂蛋白的评估指标之一。因此，降低冠心病患者血脂，尤其是降低LDL-C势在必行。

依折麦布、他汀类药物、PCSK9抑制剂等均是常用的调脂药物，其中降低LDL-C水平以他汀类药物与PCSK9抑制剂效果最显著。在PCSK9抑制剂前，他汀类药物临床运用广泛，降低心血管事件发生率效果明显，但不足的是：(1)使用大剂量后降低LDL-C水平不显著，大剂量与常规剂量相比，LDL-C水平降低仅是常规剂量的1.06倍，仍有发病的风险，文献报道经大剂量给药后，有22.4%的患者2年内会再次发病，50%的家族性高胆固醇血症患者不能达标，另外还增加了患者的不良反应。(2)部分患者即使小剂量也不耐受。(3)另有部分患者小剂量使用后有肌痛、糖尿病恶化及横肌肉溶解等不良反应。国外文献报道[6]，中途放弃他汀类药物治疗的患者达12%，其中因不良反应的患者达62%。

降低LDL-C水平是临床的难题也是重点课题，在他汀类药物后，新型靶点药物成为心血管医师研究的热点，包括胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制与PCSK9抑制剂。CETP抑制剂虽改善了胆固醇水平，但未影响心血管不良事件的发生发展，因此未在临床广泛运用。PCSK9抑制剂是目前降低LDL-C水平效果较好的药物之一。PCSK9主要由肝细胞合成，经合成用于血液循环，于2003年发现PCSK9，是脂类代谢紊乱的重要原因，同时也是家族性高胆固醇血症相关的相关的基因之一，另外两个是低密度脂蛋白受体(LDL-R)、载脂蛋白B(apoB)。PCSK9与胆固醇存在以下关系：(1)PCSK9通过抑制LDL-R，阻碍了LDL-C转移速率，从而增加LDL-C水平；(2)冠心病动脉粥样硬化为一种慢性炎性反应，PCSK9在炎性反应作用下，加速动脉粥样硬化进程，抑制巨噬细胞对LDL-C的吸收。另外，PCSK9还诱导血栓，加速了血小板聚集[7]。可见，抑制PCSK9可降低LDL-C水平，预防与减缓心血管进程。

PCSK9抑制剂的调脂效果明显，有荟萃分析表明PCSK9抑制剂较依折麦布降低LDL-C增加30.2%，较他汀类药物增加6.35%[7]，而且还可降低Lp(a)、apoBey及非高度脂蛋白胆固醇(non-HDL)水平。PCSK9抑制剂的安全性也较他汀类药物好，不良反应限于过敏与注射部位反应。另外，用药间隔时间长，增加了患者的依从性。另有研究表明[8]，PCSK9抑制剂可控制因大剂量无法控制的LDC-C。目前，已上市的PCSK9抑制剂仅2种，我国CFDA批准的仅有依洛尤单抗。有研究中[9]将安慰剂与依洛尤单抗用于治疗急性冠脉综合征患者，依洛尤单抗在8周后降低2.82 mmol/L，较安慰剂1.63 mmol/L多降低了1.19%，降幅增加了58.1%。研究表明[10]，尽管PCSK9抑制剂降LDL-C水平与人种、性别等有关，但影响较小。冠心病患者如果有多支冠状病变，使用依洛尤单抗后，可降低21%心血管疾病病死率。

本研究结果显示，治疗3个月后，2组患者TC、LDL-C、TG、Lp(a)水平均明显低于治疗前，且观察组TC、LDL-C、TG水平均低于对照组；但治疗后2组患者Lp(a)水平比较差异无统计学意义，治疗前后2组患者HDL-C水平比较差异无统计学意义。提示单一他汀类药物降LDL-C仅29.2%，联合PCSK9抑制剂提高至63.8%，增幅为34.6%，同时也降低了TG、TC水平，与多项研究[11-12]一致。观察组患者心血管不良事件总发生率略低于对照组，但差异无统计学意义。说明PCSK9抑制剂虽减少了心血管不良事件的发生，但不理想，应在继续降低LDL-C水平的基础上针对其他危险因素治疗。

综上所述，PCSK9抑制剂用于冠心病患者短期降低LDL-C效果显著，也减少了心血管事件的发生，但差别不够显著，我们期待随着时间的延长，可带来更多的获益，并应在调脂的基础上给予其他危险因素治疗，以减少不良心血管事件的发生。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。