大动脉炎患者的生育力和妊娠风险

代倩文，邓姗

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心，国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730)

大动脉炎不孕病例

患者，女，33岁，已婚，G0，因“未避孕不孕及发现卵巢囊肿2年”于2021年10月25日入院。

患者既往月经规律，5～7 d/28 d，量中，痛经(-)。2017年2月于我院诊断大动脉炎(广泛型)，影像学评估双侧颈总动脉、腹主动脉及肺动脉受累，激素及免疫抑制剂[环磷酰胺(CTX)]治疗效果不佳；2017年5月行右颈部无名动脉支架植入术，术后定期监测病情稳定。目前用药：甲泼尼龙片、羟氯喹(纷乐)、螺内酯、呋塞米、阿司匹林。我院免疫科评估无妊娠禁忌。自服用激素后月经不规律，表现为月经周期及经期延长，5～30+d/30～90 d。2018年当地医院行妇科超声发现双附件囊肿，直径2 cm，定期观察。2019年起备孕，予芬吗通1片/d后月经正常，超声监测有排卵，排卵试纸自测弱阳性。2019年9月22日当地妇科超声示右附件探及多个囊性无回声，最大约2.5 cm×2.6 cm、2.6 cm×2.6 cm，左附件探及大小4.2 cm×3.2 cm无回声，边界清。2020年8月4日检测FSH 8.11 U/L、E2(Ⅱ) 78 pg/ml(285.5 pmol/L)、AMH 0.85 ng/ml。2021年8月查男方精液正常，2021年7月外院输卵管造影示双侧通畅。患者未避孕未孕2年，有生育需求，拟行宫腹腔镜手术入院。

入院后复查AMH 0.39 ng/ml、FSH 3.93 U/L、E2(Ⅱ) 83 pg/ml(303.8 pmol/L)；血清肿瘤标志物均阴性。超声提示左附件区见无回声，7.5 cm×7.4 cm×6.6 cm，边界清；右侧附件区见两个无回声，大小分别为2.9 cm×2.1 cm、3.1 cm×2.8 cm，均边界清，透声可；彩色多普勒血流显像(CDFI)均未见明确血流信号。考虑患者卵巢储备功能下降，而盆腔囊肿无恶性征象，建议先行超声引导下囊肿穿刺。后在超声引导下左侧囊肿穿刺引流220 ml清亮液，右侧囊肿两囊分别穿刺出15 ml和7 ml黄色清亮液，病理细胞学检查均未见瘤细胞。出院后转生殖中心助孕。

大动脉炎妊娠病例

患者，女，27岁，已婚，G1P0，主因“宫内孕34周，胎儿进行性偏小近3月”入院。

平素月经规律，6 d/31～35 d，末次月经(LMP)：2018年3月19日。2013年4月于我院诊断大动脉炎，2017年11月8日于阜外医院行胸主动脉支架植入术。2018年7月17日超声：大动脉炎累及腹主动脉上段、左侧颈总动脉、左侧颈内动脉，腹主动脉上段轻度狭窄(血流较通畅)，左侧颈总动脉全层壁增厚(闭塞管腔)，左侧颈内动脉全层壁增厚(管腔轻度狭窄，血流较通畅)，左侧椎动脉代偿性扩张，右侧颈总动脉内径代偿性增宽；腹主动脉中下段、双肾主干未见明显狭窄。孕前口服硫唑嘌呤(依木兰)100 mg qd、泼尼松10 mg qd、阿司匹林0.1 g qd、碳酸钙60 mg qd、骨化三醇0.25 μg qd、拉贝洛尔100 mg Q8h、拜新同30 mg qd，孕期阿司匹林调整为75 mg qd。

此次妊娠为自然妊娠，我院规律产检，早孕期超声核对预产期准确。早孕期血压尚可，停拜新同，孕中期后血压逐渐升高，拉贝洛尔加量至150 mg Q8h，血压仍控制不满意，再次加用拜新同30 mg qn。自中孕(孕22+3周)排畸超声时即提示胎儿偏小，后期多次超声示胎儿双顶径(BPD)、头围(HC)、腹围(AC)较相应孕周偏小约2～3周。孕30周脐静脉穿刺完善染色体核型及基因芯片检测均未见明显异常。孕33+4周因胎儿进行性偏小(各项指标位于相应孕周第1～4百分位)，血压不平稳入院评估。

入院查体：左上肢血压135/70 mmHg，右上肢血压149/68 mmHg。予地塞米松促胎肺成熟治疗，吸氧，监测血压情况，加强监护，同时内科会诊，评估病情并指导围术期用药，准备适时终止妊娠。住院观察2 d后，因反复胎心监护不满意，孕34+2周剖宫产终止妊娠，娩1女活婴，体重1 640 g，因小于胎龄儿转儿科。

病例警示

一、大动脉炎概述

大动脉炎(Takayasu arteritis，TA)是指主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异性炎症引起的不同部位动脉狭窄或闭塞，少数可引起动脉扩张或动脉瘤，出现相应部位缺血。多见于年轻女性，男女比例约1∶4，约90%患者在30岁内发病。西方人年发病率为(1.2～2.6)人/百万，亚洲人年发病率为(0.4～2.0)人/百万[1]，东南亚、南美洲及非洲相对高[2]，在远东人群中年发病率高达40人/百万[3]。

TA病因未明，其病理生理过程表现为动脉壁增厚、纤维化、狭窄、闭塞和血栓形成等，可导致动脉扩张及动脉瘤形成。临床症状根据受累的血管及其程度，可表现为无脉、脉搏减弱、血压测不出及血管杂音等，或与血管狭窄相关的跛行、肢体麻木、视觉改变、癫痫、血压改变等[4]。但TA疾病发作隐匿，早期症状非特异性，通常造成诊断延迟。

临床上根据病变部位分为4型：(1)头臂动脉型(主动脉弓综合征)：颈动脉和椎动脉狭窄和闭塞，表现为头晕、视力障碍、偏瘫，一侧或双侧上肢血压降低或未测出。(2)胸腹主动脉型：由于缺血，下肢出现无力、酸痛、皮肤发凉和间歇性跛行等症状；肾动脉受累则出现高血压，以舒张压升高明显。(3)广泛型：属多发性病变，多数患者病情较重。(4)肺动脉型：约占50%。上述类型均可合并肺动脉受累，单纯肺动脉受累罕见[5]。

评估TA的血管受累情况，临床症状、血清学指标特异度较低，影像学是重要手段。动脉血管造影(DSA)是诊断TA的金标准，而18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(18F-FDG PET-CT)被认为是目前最能反映疾病活动性的影像学手段[6]，彩色多普勒超声作为非侵入性手段，应用广泛，但不能检查胸主动脉及深在部位的分支血管，在妊娠期孕周较大时评估肾动脉困难，有一定局限性。目前特殊情况下可用磁共振血管造影(MRA)代替CT血管造影(CTA)来评估主动脉病变。

针对疾病的活动性评估：最常用美国国立卫生研究院提出的Kerr评分[7]，当患者满足以下2条或以上时评判为疾病活动：(1)全身症状，如发热、骨骼肌肉相关症状；(2)血沉(ESR)和/或C反应蛋白(CRP)升高；(3)血管缺血：跛行，脉搏减弱，无脉，血管杂音，血压不对称；(4)血管造影异常。TA活动提示血管炎症加重，可伴有危及生命的心血管并发症，需结合临床特点以及影像学表现综合评估。

TA治疗包括糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂、抗凝药等，其中激素治疗是妊娠期TA最重要的治疗方法，可抑制动脉炎进展。糖皮质激素和CTX是常用的联合治疗方案，大部分患者初次治疗可达到缓解，但2/3的患者面临复发或依赖大剂量激素维持。生物制剂可用于难治性TA的治疗。对于血管严重狭窄、闭塞或动脉瘤形成的患者，手术治疗是解除患者脏器缺血以及改善症状的主要方法。TA约20%为自限性，无并发症可随访观察。本文中两例病例均属于TA(广泛型)，发病时病情严重，均行支架植入术以改善症状，术后需长期使用激素和/或免疫抑制剂控制病情。

二、TA对生育力的不利影响

对于诊断TA的年轻女性来说，存在因疾病影响卵巢储备和未来生育能力的担忧。在一项小型病例对照研究中，通过FSH、LH和E2及AMH测定或窦卵泡计数(AFC)，发现TA 患者的卵巢储备可能减少[8]。但大多数研究表明，TA患者生育率并未受到影响[9]。与正常女性一样，高龄、手术和类固醇激素引起的下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍均会影响卵巢储备功能[10]。如合并自身免疫性卵巢炎和/或使用免疫抑制药物，特别是静脉注射CTX，更容易导致卵巢储备减少[11-12]。CTX是用于治疗血管炎的最有效药物，但在育龄妇女中，可导致20%～85%患者不孕或生育率低，具体取决于累积剂量和患者年龄[13]。本文中第1例不孕患者28岁起病，因病情严重予激素冲击、CTX累计12 g及甲氨蝶呤等治疗，病情稳定后亦未尽早积极备孕，随着年龄增长及TA的影响，卵巢功能进一步降低也在所难免。但生育力的受损往往是不可逆的，即便借助辅助生育技术，能否实现生育愿望仍是不确定的。本文中第2例患者22岁起病，病情亦较重，需手术治疗和长期激素及免疫抑制剂管理，也属高危妊娠。

因此，虽然TA 患者未来的生殖健康状况并不明确，但有必要与患者讨论这类问题，尤其是卵巢储备功能低下的年轻患者，需尽量避免应用卵巢毒性药物。鉴于生育力保存技术已经应用于临床，在应用CTX前，年轻未生育的患者可考虑冷冻保存卵母细胞、卵巢组织和/或胚胎，或同时使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)阻断，以保护卵巢功能[14]。

三、TA妊娠的高危所在

1.妊娠对TA的影响：关于妊娠对TA疾病活动性的影响有不同的报道。有研究观察到TA的炎症活性在妊娠期间会降低，类似于妊娠对类风湿性关节炎的影响[15]；但也有研究提出相反的证据[16]。妊娠期间TA病情活动/加重的发生率通常小于5%，出现病情加重的患者中高达40%与研究对象大多数处于疾病活动期或在妊娠期发病有关[17]。

妊娠对大多数TA患者没有明显影响。但TA患者易合并慢性高血压、肾功能不全等，妊娠后发生的循环血容量增加和心脏负荷增加，各脏器负担加重等生理性变化都可能给TA患者带来更大的冲击，导致血管病变的恶化，如主动脉瓣关闭不全恶化、充血性心力衰竭、肾功能不全恶化、肺栓塞和缺血性心脏病等。TA合并妊娠还可能出现血管损伤、心脑血管意外，心脑血管事件是导致死亡的主要原因，占妊娠期TA中所有孕产妇死亡的5%～19%[18]。TA患者在妊娠期也可发生主动脉夹层甚至破裂，如发生胸痛，需进行紧急评估和治疗[19]。

2.TA对妊娠的影响：TA不是妊娠禁忌证，大多数妊娠是成功的[20]；但患有TA的女性易患合并症，可能会对母胎的结局产生负面影响。妊娠期高血压和子痫前期是妊娠合并TA患者最常见的并发症。文献报道，TA患者和一般人群妊娠期高血压疾病的发病率分别为54%和8%，胎死宫内也更常见[21-22]。疾病越严重，母胎并发症越严重。肾动脉和腹主动脉受累患者发生子痫前期和胎儿生长受限(FGR)更常见[23-25]。

影响TA患者母胎结局的因素包括：(1)疾病活动度：法国一项纳入98例TA妊娠病例的研究发现，按照美国国立卫生研究院(NIH)之前发布的活动度评分标准，活动评分>1是发生产科并发症的独立危险因素[17]。疾病活动对母胎结局的不良影响可能是由于胎盘炎症导致合体滋养细胞、血管内滋养细胞、螺旋静脉的内皮细胞和蜕膜的浅表/腺体上皮细胞损伤，导致植入受损和胎盘灌注受损。当疾病在妊娠期间活动时，母体相关并发症(如妊娠期高血压疾病)而不是胎儿相关并发症(如FGR)会增加。因此，孕前控制病情稳定至关重要。(2)高血压和受累血管：慢性高血压是影响母胎结局的另一个重要因素[16]，受累血管越多，妊娠期母胎不良结局发生率越高。(3)疾病诊断时机：孕前或孕期诊断TA的患者一般血管炎更严重[26]。结合本文中的第2例病例，孕前TA累及头臂动脉及胸腹动脉，合并慢性高血压，需多药联合降压治疗，孕期血压控制欠佳，尿蛋白阴性，不考虑妊娠期高血压或子痫前期，但仍出现早发型FGR。

综上所述，TA易发于年轻女性，病因不清，但无论自身的免疫损伤还是药物治疗的副反应，都可能造成卵巢储备功能的下降；对于尚未完成生育的患者而言，应重视卵巢保护，或寻求生育力保存技术。控制平稳的TA患者可以妊娠，大部分妊娠结局是良好的。但TA固有的血管病变病理基础仍会增加发生母胎并发症的风险，以妊娠期高血压疾病和FGR最为常见，但也会因急性心脑血管事件导致孕产妇死亡，需要产科和免疫科联合管理，严密监测。