绒毛膜下血肿与妊娠结局相关性研究进展

沈冬怡，孙忻，张伟

(1.浙江中医药大学第二临床医学院，杭州 310053；2.杭州市红十字会医院生殖医学科，杭州 310003)

绒毛膜下血肿(subchorionic hematoma，SCH)是绒毛膜与蜕膜分离出血，血液集聚在绒毛膜与蜕膜之间形成的血肿。尽管SCH非常常见，但其病因和发病机制仍不明确。

SCH可能会影响先兆流产孕妇的妊娠结局。临床上，先兆流产是指在妊娠28周前，在尿液和/或血液妊娠试验阳性、宫颈封闭的情况下，没有受孕产物通过且没有胎儿或胚胎死亡证据的情况下，阴道出现流血的症状。先兆流产的定义是指妊娠20周前，出现少量阴道出血，伴或不伴有腹痛且无宫颈扩张，胎膜无没有破裂，胎儿尚在宫腔存活[1]。先兆流产可能进一步演变为流产。

本文就SCH与妊娠结局的关系、SCH的病因、发生机制、诊断及治疗等方面进行综述。

一、SCH的发病机制

SCH的临床表现主要为腹痛和阴道出血，没有临床症状的孕妇可通过B超确诊，诊断标准为：超声下见宫腔内、宫壁与妊娠囊之间出现无回声区[2]。但SCH的发病机制目前仍不清楚。大多数学者认为可能是由于胚胎的绒毛膜和底脱膜发生分离，大量血液积聚在绒毛膜和底脱膜之间形成血肿而导致的。也有文献提示SCH的发病可能与免疫、自身抗体、血栓形成、宫腔内感染、抗凝药物的使用、宫颈长度过短、胎盘不良、输卵管积水、多囊卵巢综合征、高龄及不良生活习惯等多种因素有关[3-5]。辅助T细胞1型(Th1型)细胞因子是联系自然流产与免疫应答、炎症反应、内分泌、应激等病因的重要纽带。当黄体酮的免疫调节功能失调，Th1细胞数量及其因子表达水平将高于辅助T细胞2型(Th2细胞)及其因子，从而导致凝血障碍，最终形成SCH，而γ干扰素(INF-γ)增多及白细胞介素10(IL-10)缺乏也可能是导致SCH的重要原因之一[6]。还有研究者认为SCH的发生与间质发育不良和阴道菌群失调存在一定关系[7]。进一步研究表明，阿司匹林(ASA)的使用也可能诱导SCH的发病[8]。有研究发现，通过体外受精-胚胎移植成功妊娠的孕妇，其SCH的发生率显著高于自然妊娠孕妇[9]。

二、SCH对孕妇病理生理的影响

孕早期存在SCH的孕妇，其妊娠中期时宫颈平均长度较短，早产、胎膜早破和胎盘早剥的发生率会增加[10]。其他研究者也得出类似结论，即SCH的存在对妊娠前半期有不利影响，易导致出现反复先兆流产、妊娠12周前流产未遂以及宫颈缩短的症状[11]。

还有研究探讨了SCH与人体病理生理的关系，如患有SCH的孕妇在妊娠晚期，血压收缩压与舒张压均高于正常孕妇，分娩后24 h这种差异会消失[12]。重度SCH患者还存在子宫动脉血流异常，并影响自身免疫，并增加获得性血栓前状态、内分泌异常的发生率[2]。

三、SCH对妊娠结局的影响

1.自然妊娠中SCH与流产率、早产率的关系：Khan等[13]的一项队列研究认为妊娠早期(孕9周前)先兆流产患者中的SCH可能不会增加早产的风险，但这并不是绝对的。在Hashem等[14]的研究中，SCH组与对照组相比，流产率、早产率、胎盘早剥、宫内生长受限和剖腹产的病例数显著增加。也有研究者认为，妊娠14周前的SCH与妊娠20周前的妊娠丢失并无关联，妊娠前半期的SCH不会增加早产风险，但会造成孕期焦虑[15-16]。血肿位置同样影响流产率，如胎盘后血肿较绒毛膜下的血肿体积虽然较小，但更容易造成流产、早产[17]。

有研究者认为SCH不但增加患者流产率，同时也会减少新生儿的体重[18]。Biesiada等[19]发现具有SCH症状的孕妇分娩的女婴较多，他们大胆假设Y染色体可能是增加SCH孕妇发生自然流产的其中一个原因，但目前尚未有进一步的研究验证这项假设。

2.不同大小的SCH对妊娠结局的影响：SCH对妊娠结局的影响与疾病确诊时间、血肿大小等因素有关。Heller等[20]认为SCH在妊娠过程中出现的时间越早，妊娠失败率越高，同时他们还研究了血肿大小与妊娠结局的关系。在该研究中，采取了以下4种方法对血肿大小进行评定：(1)主观判断小、中、大；(2)主观评估血肿与妊娠囊大小的比值：≤10%，11%～25%，26%～50%和>50%；(3)主观估计血肿所包围的孕囊的比值：≤10%，11%～25%，26%～50%；(4)测量SCH的3个维度。在这4种血肿大小评定方法中，只有血肿与妊娠囊的比值与流产率存在一定关系，即血肿与妊娠囊的比值越大，流产率越高，其余评定方法并未得出具有统计学意义的结论。

鉴于缺乏公认的金标准对SCH大小进行评定，许多关于血肿大小的研究缺乏可比性，类似的研究也会因此得出完全不同的结论。众多研究者认为，大血肿比轻、中度血肿更容易导致不良妊娠结局的发生[21]，但在不同的评定标准下，也有研究者认为血肿大小对妊娠结局并无确切的影响[22]。

3.SCH出现的早晚对妊娠结局的影响：Naert等[23]发现，存在SCH的孕妇较普通单胎孕妇更容易发生阴道出血；在这项研究中，血肿大小、直径、数量，有无阴道流血，均与妊娠20周前流产率无关，这也可能是因为样本量的不足使结论存在偏倚。一般情况下，孕妇越早出现SCH，越容易发生流产。但也有研究发现SCH虽然会增加患者早产率，却不影响自然流产率，而晚孕期确诊的SCH患者胎盘早剥、产后出血概率均会增加[24]；也有研究者认为妊娠12周以前出现的SCH主要增加自然流产的发生风险，而妊娠12周以后出现的SCH则更易导致胎盘问题，增加了产后出血的风险[21]。虽然血肿在妊娠中晚期不常见，但它可能引发严重的不良后果，如早产、妊娠高血压、子痫前期、死产和胎盘早剥离[25]。

4.SCH在辅助生殖技术(ART)中对妊娠结局的影响：SCH也是体外受精-胚胎移植/冻融胚胎移植(IVF-ET/FET)的常见并发症。在单胎妊娠中，有研究者认为新鲜胚胎移植妊娠中的SCH发生率显著高于冻胚移植妊娠，而无论是冻胚还是鲜胚都不会增加IVF患者妊娠丢失率[26-27]。而持反对意见的研究者认为冷冻胚胎移植过程中的环境更有利于胚胎植入和胎盘形成，而新鲜胚胎移植中的卵巢刺激则会影响子宫内膜血管的生成和植入，导致胚胎移植成功率降低[28]。在认为SCH不会对IVF患者流产率产生影响的研究者中，一部分认为SCH与单胎妊娠低出生体重有关[26]，另一部分则认为两者并无关联[29]。在研究FET的过程中，研究者发现高血清雌二醇水平与SCH形成的风险增加无关，且SCH的存在与自然流产率的增加无关[30]。另一项FET研究则提示妊娠早期SCH是胎盘粘连的危险因素，这个结果在SCH合并阴道出血的孕妇中尤为突出[4]。

IVF双胎妊娠无论是否存在妊娠早期出血，活产率均较高，但孕早期出血与低出生体重的几率增加有关[31]。另一项关于普通双胎妊娠的研究提示SCH与分娩时的胎龄、早产、出生体重、胎儿水肿或先兆子痫无关，但是这项研究排除了妊娠24周前发生过自然流产的孕妇，所以仍需大量数据进一步验证[32]。

5.胚胎移植对SCH发生及预后的影响：在鲜胚移植中，较不发达的滋养层细胞(TE)分级可能是SCH存在的潜在因素。胚胎移植中SCH的发生率与内细胞群(ICM)及TE分级有关，在一项研究中，使用了Gardner囊胚分级系统，将TE等级从“发育良好”“发育一般”“发育极差”转变为“A”“B”“C”等级，该研究结果显示，TE等级为“A”的病例与等级为“B”和“C”的病例相比，SCH的发生率更低[33]。与自然妊娠相比，有研究者认为胚胎移植虽然会增加SCH的发生率，却不会增加妊娠丢失率[25]。

上述研究对SCH是否造成不良妊娠结局有不同的看法，这可能是因为不同研究的侧重点不同，而SCH产生的原因复杂，变量难以控制，研究者关于实验的目的及评判标准也并非一致，这些都会造成结论的差异；也可能是因为样本量过少或者研究方法不同而造成的偏倚。因此，关于SCH和妊娠结局的关系还有待大量更加详实和完善的研究去揭示。

四、SCH的治疗

目前国内对早孕期SCH的治疗缺乏统一的标准及指南，临床治疗主要以缓解相关症状、抑制宫缩、促进血肿吸收为主，常用药物有：间苯三酚、黄体酮、低分子肝素(LMWH)、免疫球蛋白、硫酸镁、阿托西班、盐酸利托君、α-硫辛酸及中药等[6，34]。硫辛酸可以改善宫颈炎症、宫颈缩短的症状，促进血肿吸收[35]；地屈孕酮联合黄体酮治疗可纠正病理性Th1/Th2平衡偏移[36]。有研究者认为耳针联合地屈孕酮比单纯运用地屈孕酮对SCH可以达到更明确的治疗效果[37]。在使用LMWH治疗SCH时应当密切关注患者感染和贫血情况，并要注意排除血窦、胎盘早剥等异常情况。

产妇早期的血清孕酮水平和HCG水平与产妇的妊娠结局之间呈现出正相关，孕早期HCG水平低，会导致妊娠黄体分泌孕酮减少，同时减少血中胆固醇或孕烯醇酮转变为孕酮，加快妊娠黄体退化，影响胚胎发育着床，引发先兆流产[38]。因此临床上非常注重对孕妇HCG、孕酮以及雌二醇的监测，黄体酮、孕酮、HCG也是治疗先兆流产孕妇的常规用药。孕早期先兆流产合并SCH的患者血清β-HCG、孕酮水平较孕早期出现先兆流产的患者或单纯出现SCH的患者低，这与先兆流产合并SCH引起流产率增加的结论一致，这可能是因为合并SCH的先兆流产患者在其绒毛膜向蜕膜扩张时，多种因素作用导致绒毛膜外层的合体滋养细胞释放蛋白水解酶，引起蜕膜病变，最终导致生成HCG的滋养层细胞和合体细胞减少，产生的HCG降低，孕酮随之减少[39]。而在孕中、晚期，先兆流产合并SCH的患者孕酮水平较单纯先兆流产患者更高[39]。这对SCH孕妇的治疗起到一定的启发作用。关于SCH患者更加全面且完善的诊疗方案还需要国内外研究人员及临床工作者的共同努力。

五、SCH诊断

SCH主要通过超声探查才能确诊，SCH患者多表现为阴道出血，而阴道出血又是先兆流产的典型表现之一，所以很多研究者都将先兆流产患者作为样本库，从中筛选出存在SCH的患者和没有SCH的患者，分别作为研究组和对照组。然而先兆流产是多因素协同作用下共同产生的疾病，病因非常复杂，如染色体异常、内分泌异常、免疫功能异常、不良习惯等诸多因素都可能导致先兆流产。据调查近半数的先兆流产孕妇最终都会流产，因其变量众多，不便控制，很难准确认为患者的流产或早产仅仅是由SCH导致的；也可能是由于机体内环境的其他原因导致SCH的发生，促进先兆流产。因此尚不能确定是先兆流产导致SCH，还是SCH加重了先兆流产的症状，需进一步研究[40]。另外，导致阴道出血的原因同样繁多，如宫颈慢性炎症、宫外孕、宫颈息肉及恶性肿瘤等，因此还需进行甄别，以免误诊。

由于SCH的特点、诊断标准等的特殊性，导致研究者多采用回顾性研究进行实验探究。回顾性研究条件限制较少，容易组织实施，对研究对象多无损害，但是在选择研究对象的过程中，难免存在选择性偏倚，信息的真实性也难以保证，暴露与疾病的先后不便判断。为了对SCH有更进一步的了解，还需要进行大量的前瞻性研究。

六、总结与展望

目前临床上对SCH的诊治已有较为丰富的经验，但其发病机制仍不明确。虽然国内外各研究者对SCH是否影响妊娠结局持有不同的看法，但在临床诊疗中，对存在明显症状的SCH患者应行积极治疗，有效控制患者症状，减少不良妊娠风险。存在SCH的孕妇往往会因此感到焦虑，孕妇的负面情绪也可能是不良妊娠结局发生的重要原因。因此，对于这部分患者应当给予更多的人文关怀，必要时可以建议患者进行心理咨询。关于SCH的治疗现今仍缺乏相关指南，在未来的研究中，可以对此进行完善。而关于SCH与妊娠结局的进一步研究，在指导临床以及预防和控制血肿形成的过程中也起着举足轻重的作用。