子宫内膜厚度预测IVF-ET妊娠结局的Meta分析

华蓬勃，杨怡卓，胡家芳，彭红梅*

(1.北京市门头沟区妇幼保健院，北京 102300；2.中国人民解放军总医院第一医学中心，北京 100039；3.北京京煤集团总医院，北京 102300)

体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是最常使用的辅助生殖技术(ART)方式，但每个移植周期的成功妊娠率高低不等，虽近年来呈整体上升趋势，但仍不够理想。影响IVF-ET妊娠结局的因素有很多，如子宫内膜容受性、年龄、胚胎质量等[1]。既往有研究证明胚胎质量可独立预测IVF-ET妊娠结局[2]，年龄亦是IVF-ET妊娠结局的重要预测因素[3]。子宫内膜容受性在临床上一般通过超声检查评估，包括子宫内膜厚度、体积、形态以及子宫内膜下血流等[4]，其中内膜厚度为评估子宫内膜容受性的重要参数之一。既往有很多关于子宫内膜与IVF-ET妊娠结局之间关系的研究，一些研究认为子宫内膜较薄与IVF-ET成功妊娠率呈负相关[1，5-6]，而有些研究则认为内膜厚度与妊娠结局无明显关系[7-8]。子宫内膜薄是否与IVF-ET的成功率呈负相关，移植周期中遇到子宫内膜薄是否应该取消移植，以及内膜厚度为多少时建议取消周期等问题目前均无定论。因此，本研究对既往已发表的关于内膜厚度与妊娠结局关系的文献进行Meta分析，评估内膜厚度独立预测IVF-ET后妊娠结局的价值。

资料与方法

一、文献检索

通过计算机检索Pubmed及中国生物医学文献服务系统(SinoMed)数据库，从建库起截至2020年12月31日的所有文献。Pubmed检索使用以下检索式：[(‘endometrial thickness’or‘thin endometrium’or‘endometrial characteristics’or ‘endometrial stripe’ or ‘endometrial receptivity’ or ‘embryo implantation’) and(‘IVF’ or ‘IVF treatment’ or ‘ICSI’ or ‘infertility treatment’ or ‘assisted reproductive technology’)] and(‘pregnancy’ or ‘IVF outcomes’ or ‘live-birth rate’ or ‘clinical outcomes’)。SinoMed检索使用以下检索式：(“妊娠”或“IVF结局”或“活产率”或“临床结局”)和(“生殖技术，辅助”)和(“子宫内膜厚度”或“子宫内膜薄”或“子宫内膜特征”或“子宫内膜类型”或“子宫内膜容受性”)。

纳入标准：(1)所有人群均接受IVF-ET或ICSI治疗；(2)均为观察性研究、前瞻性队列研究或回顾性队列研究；(3)子宫内膜厚度与IVF妊娠结局相关分析。排除标准：(1)重要信息不完整、无法获取全文、数据不全、无法提供需要的有效数据的文献；(2)研究对象包括合并宫腔内异常(如子宫内膜息肉、粘膜下肌瘤、恶性肿瘤等)的女性；(3)系统综述、Meta分析及个案报道；(4)纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)评分<5分的文献。

二、文献的质量评价及资料提取

由2名研究者根据相同的检索策略及纳入、排除标准独立进行文献筛选、信息提取和文献质量评价等，如遇意见不统一时由第3名研究者协助判别。提取的资料包括第一作者的姓名、发表年限、国家、样本量、研究类型、平均年龄、移植周期数、移植胚胎类别、移植类型、卵巢刺激方案等。

所有纳入研究均由2名研究者采用NOS文献评价质量量表进行评分，如遇分歧时由第3名研究者协助裁定。

三、统计分析

采用RevMan(5.4版)软件进行Meta分析。先对纳入研究进行异质性检验，检验水准为“α=0.1”。若各研究结果间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性(P<0.1，I2≥50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析，分析产生异质性的原因，并对相关因素进行亚组分析。计数资料采用比值比(OR)为疗效分析统计量，各效应量均给出其95%可信区间(95%CI)。分别以内膜厚度7 mm、8 mm为截断值进行Meta分析，对各个研究OR的权重用一条受试者工作特征曲线(ROC)表示，即集成ROC(SROC)曲线，分析每个截断值的灵敏度和特异度并计算曲线下面积(AUC)，评估其预测妊娠率的准确性。

结 果

一、文献检索结果及纳入研究基本特征

本文共检索16 017篇文献，按照纳入和排除标准筛选文献后，共纳入18篇研究[1，6，8-23]，其中回顾性队列研究17篇，前瞻性队列研究1篇，文献筛选流程见图1，纳入研究的基本特征详见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入研究的基本特征及质量评价

二、纳入研究的质量评价

对最终纳入Meta分析的18个研究均采用NOS文献评价质量量表进行评分，其中NOS评分≥6分的研究14篇，NOS评分5分的研究4篇，认为纳入研究的内容可靠，总体质量较好。

对以内膜厚度7 mm为截断值、临床妊娠率为结局的研究进行发表偏倚评价，结果显示，漏斗图两侧分布大致对称，提示发表偏倚较小(图2)。考虑到以内膜厚度8 mm为截断值的研究数据大部分和内膜厚度7 mm为截断值的数据有重叠，故未再单独行偏倚分析。

图2 文献发表偏倚的漏斗图

三、以内膜厚度7 mm为截断值的Meta分析结果

1.内膜厚度与妊娠率之间的关系：以内膜厚度7 mm为截断值时，共14个研究[1，6，8-12，14，17，19-23]分析了其与妊娠率的关系(其中文献6的患者进行了鲜胚和冻融胚胎移植)。异质性分析结果显示P=0.000 9、I2=62%，提示存在较大的异质性，按照移植胚胎类型(新鲜胚胎和冻融胚胎)进行亚组分析，共11项研究[1，6，9-12，14，17，19-20，23]进行新鲜胚胎移植，结果显示内膜厚度≥7 mm者与<7 mm者相比，妊娠率显著升高[OR=2.28，95%CI(1.73-3.01)，P<0.000 01，I2=48%]。共4项研究[6，8，21，22]进行冻融胚胎移植，结果亦显示内膜厚度≥7 mm者妊娠率显著高于<7 mm者[OR=1.82，95%CI(1.27-2.62)，P=0.001，I2=83%]，但存在较大的异质性，考虑与此4项研究的卵巢刺激方案不同有关，但研究原文中均未详细叙述卵巢刺激方案，无法再进行亚组分析(图3)。

图3 子宫内膜厚度与妊娠率关系的森林图

2.内膜厚度与活产率或持续妊娠率之间的关系：以内膜厚度7 mm为截断值时，共9个研究[1，6，8-9，15，19-22]分析了其与活产率或持续妊娠率的关系(其中文献6的患者进行了鲜胚和冻融胚胎移植)，异质性分析结果显示P=0.001、I2=67%，可能存在较大的异质性。按新鲜胚胎及冻融胚胎进行亚组分析，共6项研究[1，6，9，15，19-20]进行鲜胚移植，结果显示内膜厚度≥7 mm者活产率或持续妊娠率显著高于<7 mm者[OR=1.92，95%CI(1.64-2.24)，P<0.000 01，I2=10%]。共4项研究[6，8，21-22]进行冻融胚胎移植，结果亦显示内膜厚度≥7 mm者活产率或持续妊娠率显著高于<7 mm者[OR=2.23，95%CI(1.44-3.46)，P=0.000 3，I2=85%]，但存在较大的异质性，考虑与此4个研究的卵巢刺激方案不同有关，因原文中未对相关内容进行详述，无法再行亚组分析(图4)。

图4 内膜厚度与活产率或持续妊娠率关系的森林图

3.内膜厚度与流产率之间的关系：以内膜厚度7 mm为截断值时，共10个研究[1，6，8-9，12，19，20-23]分析了其与流产率的关系(其中文献6的患者进行了鲜胚和冻融胚胎移植)，异质性分析结果显示P=0.1、I2=37%，存在轻度异质性，采用固定效应模型进行效应量合并。结果显示内膜厚度≥7 mm者流产率显著低于<7 mm者[OR=0.71，95%CI(0.60-0.83)，P<0.000 1]。按新鲜胚胎及冻融胚胎进行亚组分析，共7项研究[1，6，9，12，19-20，23]进行鲜胚移植，结果显示内膜厚度≥7 mm者与<7 mm者相比，流产率无显著性差异[OR=0.80，95%CI(0.63-1.02)，P=0.07，I2=0%]，不存在异质性。共4项研究[6，8，21-22]进行冻融胚胎移植，结果显示内膜厚度≥7 mm者流产率显著低于<7 mm者[OR=0.64，95%CI(0.51-0.79)，P<0.000 1，I2=62%]，存在较大的异质性，考虑与此4个研究的卵巢刺激方案不同有关，因原文中未对相关内容进行详述，无法再行亚组分析(图5)。

图5 内膜厚度与流产率关系的森林图

四、以内膜厚度8 mm为截断值时的Meta分析总结

评价以内膜厚度8 mm为截断值时，其与妊娠率、活产率、持续妊娠率及流产率之间的关系，因数据较多未再单独展示森林图，仅以表格形式对Meta分析后的数据进行总结。相关数据显示，内膜厚度≥8 mm者的妊娠率、活产率或持续妊娠率均显著高于内膜厚度<8 mm者，流产率显著低于内膜厚度<8 mm者。按不同移植胚胎类型进行亚组分析后，鲜胚移植或冻融胚胎移植周期中，内膜厚度≥8 mm者的妊娠率、活产率或持续妊娠率均显著高于内膜厚度<8 mm者，流产率显著低于内膜厚度<8 mm者，但异质性仍较高(I2>50%)(表2)。

表2 以内膜厚度8 mm为截断值时内膜厚度与妊娠结局的关系

五、SROC曲线汇总子宫内膜厚度预测IVF-ET后妊娠结局的价值

以内膜厚度7 mm为截断值时，纳入研究12个[1，6，8-12，14，17，19-20，23](因绘制SROC曲线需内膜厚度的详细数值，故仅给出内膜厚度范围的文献未纳入)，预测IVF-ET后妊娠结局的灵敏度为0.99[95%CI(0.97-0.99)]，特异度为0.04[95%CI(0.02-0.07)]，AUC为0.62[95%CI(0.58-0.66)](图6A)。以内膜厚度8 mm为截断值时，纳入研究9个[1，6，9-10，12-13，17，21，23]，预测IVF-ET后妊娠结局的灵敏度为0.96[95%CI(0.92-0.98)]，特异度为0.10[95%CI(0.05-0.19)]，AUC为0.70[95%CI(0.66-0.74)](图6B)。内膜厚度8 mm较7 mm预测妊娠结局的灵敏度低，特异度高。但无论内膜厚度为7 mm或8 mm，AUC提示其独立预测临床妊娠结局的价值较低。

A：以内膜厚度7 mm为截断值时的SROC曲线；B：以内膜厚度8 mm为截断值时的SROC曲线。图6 内膜厚度预测IVF-ET后妊娠结局的SROC曲线

讨 论

子宫内膜厚度和IVF-ET妊娠结局之间的关系仍没有统一观点，有研究认为子宫内膜厚度不能预测临床妊娠结局[8]；有学者认为子宫内膜较薄但卵巢正常反应者，IVF-ET后妊娠率并没有明显降低[7]；有的研究则认为对于卵巢不同反应患者，子宫内膜薄对持续妊娠率有不利影响[15]；还有观点认为子宫内膜厚度可以独立预测妊娠结局，内膜厚度>7 mm者妊娠结局更佳[23]。本研究以内膜厚度7 mm和8 mm为截断值进行分析，结果显示内膜厚度<7 mm(或8 mm)者IVF-ET后妊娠率、活产率及持续妊娠率均显著降低，流产率显著升高。子宫内膜薄影响妊娠结局的机制目前尚不清楚。Casper[24]研究认为，子宫内膜厚度<7 mm时，可能提示功能层变薄或不存在，此时植入胚胎将更靠近基底层内膜，基底层内膜中的氧浓度较高，不利于胚胎种植。有的研究认为随着子宫内膜厚度的增加，妊娠率及活产率升高，但子宫内膜厚度<7 mm时，妊娠率可维持在35%～50%不等，不是必须取消移植周期[9，11]。本研究纳入的文献中，子宫内膜厚度<7 mm者，IVF-ET后妊娠率波动在1.4%～66.7%之间，因每个研究卵巢刺激方案、移植胚胎类型、平均年龄、胚胎质量和卵巢反应性等均不相同，混杂因素较多，使得妊娠率差异较大。

一般认为，子宫内膜薄的患者，临床妊娠率及活产率更低，临床上常取消该周期移植。但本研究中，从内膜厚度7 mm及8 mm两个不同的截断值预测IVF-ET后妊娠结局的SROC曲线看出，子宫内膜厚度独立预测临床妊娠结局的价值较低，在实际工作中应综合具体情况来进行临床决策，判断是否继续本周期移植。

但本研究仍存在一些局限性：(1)子宫内膜薄在所纳入的研究中定义不统一，且使用了不同的临界值，因此本研究选择了内膜厚度≤7 mm及≤8 mm两个截断值；但是超声检查可能在一定程度上受到各种因素的影响，如检查者的主观判断、不同超声设备存在的客观差异以及监测子宫内膜厚度的时机等，导致子宫内膜厚度的测量值结果不一致。(2)纳入的部分研究存在卵巢刺激方案不同、胚胎质量无详细记录、患者年龄无详细记录等，混杂因素较多。(3)因纳入的部分研究未涉及卵巢刺激方案，故未对其进行亚组分析，可能影响最终结论。

综上所述，子宫内膜厚度独立预测妊娠结局的价值较低，临床工作中对于内膜较薄的患者是否应取消移植周期需综合判断；且后续仍需更多的高质量随机对照试验对内膜厚度独立预测IVF-ET后妊娠结局的价值加以探讨。