羟氯喹联合肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）对IgA肾病减少蛋白尿的回顾性研究

丘昭文 吴 勐 邓金秀 林 春

（福建医科大学附属龙岩第一医院肾内科，福建 龙岩 364000）

IgA肾病是常见的肾小球功能障碍疾病，也是最终进展为尿毒症的常见病因[1]。本病症状包括无症状血尿、蛋白尿等，其不良预后的重要提示因子是持续维持中重度蛋白尿[2]。如IgA肾病患者长时间持续维持中重度的蛋白尿，则提示预后不良风险较高[3]。因而在IgA肾病的治疗中，其疗效判定的关键指标是尿蛋白水平。目前在IgA肾病的治疗中广泛应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）药物，该药物可控制血压，同时减少蛋白尿[4]。但单纯以RASI药物进行IgA肾病的治疗难以取得令人满意的治疗效果，因此有学者建议在RASI的基础上增加羟氯喹治疗[5]。羟氯喹是疟疾用药，在临床中所有应用，但对于羟氯喹的使用，临床仍存在争议。部分学者认为加用羟氯喹治疗IgA肾病，对于患者的远期预后改善无较大作用，反而引起的不良反应会对患者身体状况产生更大的不良影响[6]。也有研究认为，使用羟氯喹可显著降低尿蛋白水平，继而延缓肾衰竭的进展，对患者的远期预后也有积极的作用[7]。本次研究中两组患者分别采用单纯RASI治疗、RASI+羟氯喹治疗，通过对比研究的形式，分析增加羟氯喹治疗对IgA肾病患者对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院收治的60例IgA肾病患者开展回顾性分析，时间为2020年10月至2021年12月，并保持至少6个月的随访。研究中对照组（n=37）：男∶女=16∶21；年龄33～65岁，平均（50.15±10.26）岁；体质量指标17～24 kg/m2，平均（21.35±1.86）kg/m2；平均动脉压86～115 mm Hg，平均（97.26±10.86）mm Hg。观察组（n=23）：男∶女=13∶10；年龄34～66岁，平均（49.46±10.49）岁；体质量指标17～25 kg/m2，平均（21.49±1.92）kg/m2；平均动脉压88～116 mm Hg，平均（97.47±10.79）mm Hg。两组一般资料对比（P＞0.05），存在可比性。患者及家属对研究内容知情同意并签署知情同意书，本研究已获得我院伦理委员会的批准。

纳入标准：①通过肾穿刺证实为原发性IgA肾病。②采用RASI或RASI、羟氯喹治疗至少6个月。③入组前中重度蛋白尿。④知情且同意参与本研究。

排除标准：①研究中统计资料不全。②随访过程中更换治疗方案。③继发性IgA肾病。④合并慢性肝病、过敏性紫癜、恶性肿瘤等。

1.2 方法

1.2.1 对照组 按照IgA肾病的治疗指南予以患者抗蛋白尿治疗。蛋白尿＜1 g/d的患者，将血压控制在130/80 mm Hg以内；蛋白尿＞1 g/d的患者，将血压控制在125/75 mm Hg以内，药物的剂量在患者可耐受的范围逐步增加，使患者的蛋白尿＜1 g/d的水平。如在持续治疗3个月后，患者的蛋白尿无法降低至低于1 g/d的水平，且eGFR＞50 mL/（min•1.73 m2），则予以患者激素药物治疗。

具体用药：西拉普利起始剂量2.5 mg/d，逐步增加，每次增加1.25 mg/次，直至达到5 mg/d。如单纯RASI无法控制患者血压或蛋白尿水平，则在常规用药基础上增加强的松，起始剂量0.8～1 mg/（kg•d），服用2个月后减量，每周减量5～10 mg。

1.2.2 观察组 在对照组的治疗基础上联合羟氯喹（上海上药中西制药有限公司，国药准字H19990263）治疗，起始剂量0.4 g/d，可1次或分为2次服用；如蛋白尿达到目标水平（＜0.3 g/d），则可减量至0.2 g/d维持；如蛋白尿依然未达到目标水平则增加剂量，最大剂量＜6.5 mg/（kg•d）。

1.3 观察指标 ①对患者保持随访，探讨患者尿蛋白、肌酐、血管紧张素Ⅱ、IgA的变化。②统计在随访过程中进展至肾衰竭的患者。③统计治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 导入数据至SPSS22.0对资料进行分析处理，计量资料采用（）来表示，采用t检验，计数资料采用（%）表示，采用（χ2）检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组尿蛋白水平变化对比 治疗前两组尿蛋白水平对比差异不显著（P＞0.05）；治疗3个月、6个月观察组尿蛋白低于对照组，对比差异显著（P＜0.05）。见表1。

表1 两组尿蛋白水平变化对比（g/d，）

表1 两组尿蛋白水平变化对比（g/d，）

2.2 两组肌酐水平变化对比 治疗前两组肌酐水平对比差异不显著（P＞0.05）；治疗3个月、6个月两组肌酐水平对比差异不显著（P＞0.05）。见表2。

表2 两组肌酐水平变化对比（μmol/L，）

表2 两组肌酐水平变化对比（μmol/L，）

2.3 两组血管紧张素Ⅱ水平对比 治疗前两组血管紧张素Ⅱ对比差异不显著（P＞0.05）；治疗3个月观察组血管紧张素Ⅱ低于对照组，治疗6个月两组血管紧张素Ⅱ水平对比差异不显著（P＞0.05）。见表3。

表3 两组血管紧张素Ⅱ水平对比（pg/L，）

表3 两组血管紧张素Ⅱ水平对比（pg/L，）

2.4 两组IgA水平对比 治疗前两组IgA对比差异不显著（P＞0.05）；治疗3个月观察组IgA水平低于对照组，治疗6个月两组IgA水平对比差异不显著（P＞0.05）。见表4。

表4 两组IgA水平对比（g/L，）

表4 两组IgA水平对比（g/L，）

2.5 两组患者病情进展对比 观察组进展为肾衰竭的患者占比少于对照组，对比差异显著（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者病情进展对比[n（%）]

2.7 两组不良反应对比 对照组胃肠道反应2例，头晕2例，皮疹1例，总发生率13.51%；观察组发生中毒反应2例，胃肠道反应2例，视力异常1例，总发生率17.39%。两组患者不良反应对比，差异不显著（P＞0.05）。

3 讨论

IgA肾病是常见的慢性肾病。相关研究显示，患者取得理想预后的关键是降低尿蛋白水平[8]。大量蛋白尿与肾功能下降直接相关，因而蛋白尿无法得到控制的患者疾病进展更快，进入肾衰竭的风险也越高[9]。为控制IgA肾病患者的蛋白尿水平，临床在治疗中主要以RASI相关药物进行治疗，尽可能使其达到目标尿蛋白定量。但单纯以RASI药物治疗，达到目标蛋白尿水平的患者较少，因而为提升治疗疗效部分学者增加激素类药物进行治疗[10]。激素类药物对于降低蛋白尿水平有一定意义，但其导致的不良反应与可能的获益仍存在较大的争议。即使采用激素+RASI的方案治疗，依然有部分患者难以使尿蛋白定量降低至0.3 g/L以下的治疗目标[11]。曾有研究采用大剂量RASI、激素的方案进行治疗，该方案能使蛋白尿得到明显改善，但必然增加感染等不良反应的风险，因此整体而言在IgA肾病治疗中获益不高，难以作为常规治疗方案[12]。

由于常规剂量下RASI、激素的治疗方案表现不佳，因而有学者在常规治疗方案的基础上加入羟氯喹治疗[13]，其治疗IgA肾病的机制是羟氯喹有抗炎、免疫调节、抗感染、抗病毒等功效[14-15]。

本次研究将羟氯喹加入到IgA肾病的治疗中，通过对比两组患者的尿蛋白、肌酐、血管紧张素Ⅱ、IgA指标评价疗效。结果显示，加入羟氯喹治疗后，观察组患者治疗3个月、6个月的尿蛋白指标均低于对照组（P＜0.05），这提示增加羟氯喹治疗对控制尿蛋白水平有显著作用。而此方法对肌酐水平的影响，两组治疗前、后肌酐水平差异不显著（P＞0.05），表明肾小球过滤功能未得到改善。此外，本研究还对比两组肾衰竭的进展情况，结果显示观察组肾衰竭发生率低于对照组（P＜0.05），这说明在加入羟氯喹治疗下可缓解IgA肾病的进展，对患者保持较高生活质量有重要意义。而在两组患者的不良反应对比中，也未见显著差异。羟氯喹的主要不良反应是胃肠道反应，而本次研究中未见其有显著增加，其次是头晕、视功能障碍、心血管衰竭等，而本次研究中未发生严重不良反应，表明羟氯喹在治疗IgA肾病中较为安全。

综上所述，羟氯喹在治疗IgA肾病中对降低尿蛋白水平有显著作用，可促进患者尿蛋白水平降低。本次研究证实了羟氯喹在治疗IgA肾病中的作用，但仍未能明确羟氯喹的使用时机。此外本次研究为单中心研究，研究地区人群较为集中，且随访时间较短，可能对研究的客观性造成影响。由于受限于回顾性研究，本研究未能在病理纳入后进行羟氯喹血液浓度的监测，因此无法评估血液浓度对疗效的影响。故未来需要以另一项随机对比研究进行多中心、长跨度的研究，以进一步证实羟氯喹对延缓IgA肾病进展的作用、安全性等。