论述尿激酶和阿替普酶对于急性脑梗死早期溶栓效果的比较

于珊珊 刘龙龙

(滨州医学院 山东 滨州 256600 滨州市人民医院 山东 滨州 256600)

近年来，脑卒中发病率逐年升高，脑梗死约占其中80%。已成为仅排在心血管疾病后的第二大死因。急性脑梗死是由于脑血栓、脑动脉粥样硬化、血管腔闭塞、血管腔狭窄等原因引起的脑部供血突然中断或不足，而导致脑组织发生坏死[1-2]。急性脑梗死具有发病急促、病情进展非常迅速、致死率及致残率较高等显著特点、严重威胁患者的生命安全及身体健康[3]。急性脑梗死的治疗方法包括常规药物治疗，溶栓治疗、血管介入治疗、颈动脉内膜剥脱术、显微外科取栓术等：静脉溶栓治疗具有操作简便、创伤小、药效快、显著缩短治疗时间等优点，是目前最有效的治疗方法[4]。本研究主要是对尿激酶和阿替谱酶溶栓治疗急性脑梗死的临床效果进行系统探讨，以期指导临床治疗，目前取得一定收获，现报道如下。

1 资料与方法

1.1.1研究类型

已公开发表的临床研究，仅限中英文文献。

1.1.2研究对象

(1)符合2018年美国心脏协会/卒中协会(AHA/ASA)急性缺血性卒中的早期治疗指南及2018年中国急性缺血性卒中诊治指南[5]。符合静脉溶栓适应症，排除禁忌症者。(2)发病至接受治疗的时间≤6 h；(3)患者及家属同意溶栓治疗；(4)经医院伦理委员会通过 , 患者本人、家属签署知情同意书。

1.2文献排除标准

(1)文献为非临床研究、综述及个案报道；(2)文献数据存在误差、缺失或无数据表达；(3)文献若存在重复发表，则选取发表数据最为全面的一篇，排除其余重复文献。

1.3检索方法

应用联网计算机，对中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、维普(Cqvip)及PubMed进行检索。英文检索关键词为“Urokinase”“Alteplase”及“Acute cerebral infarction,ACI” ，中文检索关键词为“阿替普酶”“尿激酶”及“急性脑梗死”。将主题词与自由词相结合，设置检索时限为2017年10月至2021 年 12 月 29 日。选择其中包含阿替普酶与尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的 RCT。

对现阶段所查阅的文献所附参考文献进行手动检索，若文献存在报告不详或资料缺失等情况，及时联系通讯作者进行获取。

1.4 文献筛选及数据管理

由两位研究者独自筛选相关文献，然后交叉核对，如意见不统一，先讨论，如还存在分歧，则再由第三位研究者(PI)共同参与决策。文献筛选时首先对文题和摘要进行阅览，排除明显不相关的文献后再进行全文阅读，确定是否符合纳入标准。

1.5资料提取

对可纳入标准的文献进行资料采集，主要内容包括：第一作者、文献发表年份、样本量、年龄、干预措施、疗程、结局指标。

2 结果

2.1 纳入文献的一般情况

纳入文献的一般情况经过检索、筛选共纳入文章 24篇。共纳入2217例急性期脑梗死患者，其中尿激酶组997例，阿替谱酶组1220例。

2.2结果

本次纳入研究的24篇文献中，其中有16篇文献对临床疗效进行报道。肖静[6]李雁[7]张勇[8]CHEN De-long[9]陈安山[10]等研究结果表明尿激酶组与阿替谱酶组两组数据差异无统计学意义(P>O.05)，临床疗效无明显区别。梁华艳[11]陈峥[12]冼志强[13]陈静晶[14]王洋[15]王艳娜[16]冯淼玲[17]周亚[18]薛桦[19]廖跃斌[20]张巾[21]研究结果表明尿激酶组和阿替普酶组的临床疗效数据差异有统计学意义(P

其中22篇文献全部进行治疗前后 NIHSS 评分比较。肖静[6]张新斌[22]李雁[7]张勇[8]CHEN De-long[9]陈安山[10]李又佳[23]王焱浩[24]Hua Bao[25]等研究结果表明阿替普酶组和尿激酶组溶栓后 NIHSS 评分差异无统计学意义(P >0.05)。梁华艳[11]陈峥[12]冼志强[13]陈静晶[14]王洋[15]冯淼玲[17]周亚[18]薛桦[19]廖跃斌[20]陈剑霞[26]苏青梅[27]李娟[28]陈永祥[29]等研究结果表明阿替普酶组和尿激酶组溶栓后 NIHSS 评分差异有统计学意义(P <0.05).

其中有7篇文献是治疗后 mRS 评分比较。肖静[6]李雁[7]等研究结果表明 尿激酶组及阿替普酶组治疗前 mRS 评分差异不明显(P>0.05)，治疗后均有改善，但两组间改善情况无明显差异(P>0.05)。陈峥[12]冯淼玲[17]廖跃斌[20]陈剑霞[26]陈永祥[29]等研究结果表明 尿激酶组及阿替普酶组治疗前 mRS 评分差异不明显(P>0.05)，治疗后二者相比(P<0.05)阿替普酶组优于尿激酶组。综上，阿替普酶和尿激酶对于急性脑梗死早期溶栓均有效，在某些文章中临床数据无明显差异，效果相当。在某些文献中在治疗前后的临床疗效、 NIHSS 评分及mRS评分有明显差异，且阿替普酶组更有效于尿激酶组。

3 讨论

急性脑梗死是最为常见的脑血管病，约占脑卒中的70%。在脑缺血发作之初的8-10min,不可逆行坏死即在局部缺血区域中心发生，坏死区域四周逐渐会生成缺血半暗带，缺血半暗带的发生是指导对急性脑梗死溶栓治疗的理论根据[30]。前公认的治疗急性脑梗死的治疗关键是尽早挽救缺血半暗带，这就意味着必须在时间窗内对缺血性脑组织恢复有效的血流灌注，否则将导致脑组织的不可逆转性损伤。溶栓药物进入静脉之后，纤溶酶原可迅速在其药效影响下转变成纤溶酶，快速地分裂并降解血管内的血栓纤维蛋白链，从而溶解血凝块，使堵塞的脑血管能够恢复畅通，重建并恢复脑部血流，使处于可逆性损害程度的脑部缺血半暗带得到挽救，且能使患者的神经功能可获得大部分恢复[31]。

临床最常用的溶栓药物是重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激(UK)。 尿激酶是一种丝氨酸蛋白酶,具有胰蛋白酶的类似特性,能激活血循环中的纤维蛋白酶原,它可以直接对机体内源性纤维蛋白溶解系统施加作用,将纤溶酶原催化降解为具有降解纤维蛋白凝块及血液中凝血因子与纤维蛋白原能力的纤溶酶从而发挥其较强的溶栓能力。 有研究证实急性脑梗死发作 6 h 内采用100 万 ～ 150 万 IU 尿激酶行溶栓治疗是安全可靠的[32]。

Rt-PA 是一类丝氨酸蛋白酶,主要来自血管内皮细胞分泌而成,能选择性与血栓块外表的纤维蛋白发生特异性结合,形成的结合物对纤溶酶原具有高度亲和力,能特异性地在血栓局部聚集,并高效地促进纤溶酶原转化成纤溶酶进行溶栓。与 UK相比,rt-PA 对血液中纤溶酶原的激活本领稍低,因而不会产生强烈的全身性溶栓作用,从而引起出血性并发症的可能性较低[33]。但 rt-PA 价格昂贵,一定程度限制了其临床应用。在基层尿激酶使用更加广泛，研究显示在急性脑梗死发病 4. 5 h 内进行 rt-PA静脉溶栓能明显改善病人的预后[32]。根据《中国急性脑卒中诊治指南(2018 年)[5]》 建议,溶栓 治疗时间应在 6 h 之内为宜[34]。本研究结果显示, 在掌握时间窗要求下,rt-PA组与 UK 组溶栓治疗后 24 h 与治疗后 7 d,9篇文献阿替普酶组和尿激酶组的 NHISS 评分的差异均无统计学意义,两组 NHISS 评分下降≥ 4分的差异均无统计学意义。 13篇文献阿替普酶组和尿激酶组的 NHISS 评分均下降，且阿替普酶组评分低于尿激酶组。肖静[6]等和李雁[7]等的阿替普酶组和尿激酶组两组的 mRS 评分差异均无统计学意义。陈峥[12]冯淼玲[17]廖跃斌[20]陈剑霞[26]陈永祥[29]等研究结果表明 尿激酶组及阿替普酶组治疗前 mRS 评分差异不明显(P>0.05)，治疗后二者相比(P<0.05)阿替普酶组优于尿激酶组。疗效来看,其中5篇文献的阿替普酶组和尿激酶组治疗后 28 d,rt-PA 组和 UK 组两组数据差异无统计学意义(P>O.05)，临床疗效无明显区别。11篇文献的阿替普酶组和尿激酶组治疗后 28 d,rt-PA 组的总有效率高于 UK 组,差异有统计学意义。

综上所述,部分文献证明了急性脑梗死时间窗内采用 rt-PA 或者尿激酶进行静脉溶栓治疗,治疗效果无明显区别，但部分文献证明阿替谱酶效果更优。阿替谱酶价格相对昂贵，如果经济条件允许情况下可以选择特异性更强的阿替普酶，但是在基层医院，尿激酶的使用更加广泛，更多的人能接受，所以希望无论是使用阿替普酶还是尿激酶，更能适合每位患者，让每位患者得到最大的收益。受纳入文献数量和质量限制，今后尚需开展大样本、高质量的临床试验进一步论证其疗效和安全性，为临床医生治疗急性脑梗死提供更加可靠、多样的治疗办法。