阴道环在女性生殖健康方面应用的研究进展

马 彬 董 健 杨紫霞 宁美英

1.国家卫生健康委科学技术研究所(北京，100081)；2.北京协和医学院研究生院

生殖健康曾被定义为人类生命的核心科学并列入世界卫生组织《行动纲要》[1]。虽然女性地位不断提高，但女性生殖健康水平下降问题突显[2]。宋菊芳等[3]开展女性健康状况的调查结果显示，真正健康的受访女性只占总数的5%，20%确认患有疾病，另有75%处于亚健康状态。现在市场上针对女性生殖健康治疗的药物制剂主要有口服剂、注射剂、凝胶剂及阴道环。口服药物使用方便，但由于肝脏存在广泛的首过效应，用药后血药浓度低[4]。注射剂可能会导致注射部位无菌脓肿形成、感染和神经病变[5-6]。阴道凝胶具有避免首过效应、使用简单安全的优势[6]，但存在使用频率高、污染衣物的缺点[7-8]。阴道环为一种便捷、灵活的环形递药系统，与其他剂型相比，具有效性、隐私性和方便性，可有效避免的首过效应，长期缓慢或恒速地释放药物，有效减少大剂量药物毒副作用并且增加患者使用依从性[9-11]，且不需要专业人士操作，可由女性患者自行安装或取出。

1 阴道环材料及结构类型

阴道环基质材料多选取硅橡胶、乙烯醋酸乙烯酯(EVA)、聚氨酯(TPU)等高分子聚合物。常见的阴道环结构有基质型、夹心型、储库型、多嵌段型、豆荚镶嵌型等[12]。基质型阴道环即由基质材料与相应药物直接混合制备为环状装置，方法简单但存在突释现象以及后续释放药物不足等缺点。储库型阴道环则是在基质型阴道环的基础上包覆一层不含药物的控释膜，从而解决突释问题达到持续释放药物的效果。夹心型由无药基质材料内芯和外壳以及中间含药层的三层结构组成，此设计能够更好地使药物满足零级释放，达到缓释效果。除此之外，为克服亲水性药物及生物大分子在疏水性基质材料的渗透性差且载药类单一的缺点，设计出豆荚镶嵌型阴道环和组合棒嵌入型阴道环等[13]。见图1。

2 阴道环的应用

2.1 避孕

研究表明，全世界大约56%的已婚或有性伴侣的女性使用现代避孕方法，但在大多数区域，多达1.2亿已婚妇女和撒哈拉以南非洲地区24%以上的已婚妇女继续报告避孕需求未得到满足，而口服避孕药(OCs)是最古老、最流行的激素避孕方法之一。虽然OCs使用简单有效，但缺乏持续性，有意外妊娠和孕产妇发病的不必要风险。而避孕阴道环可通过阴道上皮促进药物的快速吸收、恒定的释放速率达到长期给药效果，相比口服制剂更具吸引力[14-15]。

早在1970年，第1项关于醋酸甲羟孕酮阴道环的临床研究[16]发表开始，学者们进行了大量临床试验，测试阴道环不同的类固醇和剂量。国内上市一款避孕阴道环-甲硅环[17]含甲地孕酮200 mg，可持续每日释放150 μg甲地孕酮长达1年时间，抗着床、抑制卵细胞排出而达到避孕效果，方法简便有效。

2001年10月美国FDA批准产品NuvaRing上市，其是由荷兰欧加农公司生产的一种月用型避孕阴道环，有研究表明该环的功效与联合OCs相当并被证明具有很高的接受性，单个阴道环含有11.7 mg依托孕烯(ENG)和2.7 mg乙炔雌二醇(EE)，每天释放15 μg EE和120 μg ENG，每月使用3周，取出停用1周。同时由于NuvaRing专利于2020年到期，其他公司仿制其上市数种产品，分别为EluRyngTM(Amneal公司)，MyringTM(Mithra公司)，GenericTM(TEVA公司)，性质与NuvaRing相同。

另一款由圣地亚哥安德罗马科实验室研发的避孕阴道环Progering在智利和秘鲁等地上市，适用于哺乳期妇女，其仅以天然黄体酮为药物，每天释放10 mg黄体酮以延长哺乳期闭经，每个环持续时间3个月，共4个环，可以使用1年。

2017年，市场上出现了另外一款避孕阴道环产品Ornibel。研究表明其外观、大小、药代动力学、安全性及可接受性都与NuvaRing类似，均观察到排卵抑制。该环含有11 mgENG和3.47 mg EE，每天释放120 μg ENG和15 μg EE，主要的改进是采用聚氨酯为聚合物，使其在使用的最初几个小时内具有更高的稳定性和逐渐释放激素的能力，副作用更低且无需冷藏。

2018年8月美国FDA批准了一款由人口理事会开发的Annovera，其是第1个使用周期可达1年的避孕阴道环，载有103 mg醋酸烯诺孕酮和17.4 mg EE，每日释放150 μg醋酸烯诺孕酮和13 μg EE[22]。

2.2 阴道环用于激素替代疗法(HRT)

雌激素失调会导致年轻女性提早出现更年期症状，表现为焦虑、抑郁、潮热出汗等症状，若治疗不当，还可能导致心脏病、骨质疏松、糖尿病、乳腺癌等，因此针对更年期女性，采取一种有效地治疗方式尤为关键[23]。国外文献报道，在绝经后不久开始HRT 治疗，能显著降低冠心病患病风险和死亡率，同时HRT还能降低绝经期各种症状的发生率和骨质疏松的风险，提高生活质量[24]。

有学者统计分析了包括美国食品药品监督管理局(FDA)在内的至少19个专业组织对HRT的意见，推荐采用剂量小的局部用药或者透皮制剂[25]。但目前国内激素补充治疗，多数使用雌激素的口服制剂、注射剂、贴片等，很明显口服有首过效应，生物利用度低；长期注射可能导致结痂等不良反应；贴剂由于治疗时效短、对皮肤有刺激性、使用中易脱落等因素，患者依从性不高，而阴道环用于补充雌激素更安全、有效，持续时间长。

目前已上市两款阴道环用于HRT，第一款是1996年获FDA批准的Estring雌二醇(E2)阴道环，是由辉瑞公司研发的储库型阴道环，含有17 β-E22 mg，每日提供7.5 μg E2,可持续释放3个月[22,26]。另外一款名为MANORING，于2001年获准在英国使用，2002年获FDA批准，在美国以Femring名称销售，为可使用3个月的储库型阴道环，有两种规格，分别是载药 12.4 mg乙酸雌二醇(50 μg/d)和24.8 mg乙酸雌二醇(100 μg/d)[26-27]。

2.3 辅助生殖(ART)

随着国家三孩政策的实施，ART地位愈发重要[28]。研究表明近年来中国育龄女性不孕患者达5000万[29]，主要原因有黄体功能不全，其比例达3%～10%[30]。对于黄体支持(LPS)应用较多的药物黄体酮或小剂量人绒毛膜促性腺激素(hCG)，通过肌内注射、口服、阴道给药途径，但是由于hCG会增加卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险而逐渐少用，黄体酮阴道环是一种新型 LPS系统，具有控释、给药频率低等优点。

Bala制药公司生产的阴道环含有一种活性黄体酮，附着在一种聚合物质上，1周内缓慢释放药物(14 mg/d)，以FDA批准的黄体酮阴道凝胶Crinone(180 mg/d)为对照的研究表明，此阴道环有效、安全、方便且耐受性良好，比阴道凝胶对阴道和宫颈刺激更少[8,31]。同时研究表明使用含黄体酮的硅树脂阴道环常见不规则出血[32]。

宁美英等[33-34]设计出的一种阴道环每天持续释放18 mg黄体酮，持续7天以上，以凝胶(雪诺同)Crinone(90 mg/支)为对照，去势巴马小型猪为动物模型，该阴道环与市售凝胶血药峰浓度最高值分别为7.054、10.818 ng/ml，血药浓度分别为4.892、6.626 ng/ml，初步估算出若与阴道凝胶达到等效血药浓度，黄体酮阴道环体外释放量应达到20～25 mg/d。

另一种产自欧洲的聚硅氧烷阴道环Prochieve，含1 g黄体酮，可以每天释放10 mg黄体酮持续长达90天，导致血浆浓度为10～20 nmol/L(3.1～6.3 ng/ml)，该剂量被发现是将子宫内膜推进分泌期所需的最小剂量。在南美洲进行的一项随机对照试验比较了该黄体酮阴道环和肌内注射黄体酮在体外受精和卵母细胞捐献周期中的应用，结果表明阴道环使临床妊娠率增加但不显著，植入率显著增加[35]。另有一项研究表明，在长期促性腺激素释放激素激动剂方案中，孕激素支持中添加E2可能对妊娠和着床率产生有益影响[36]。然而，在短时间的促性腺激素释放激素激动剂方案中，没有显示出积极的效果。

碰巧地是Weiss[37]等目前正在开发一种新的阴道环技术，集合E2和黄体酮于单个EVA环输送系统中，用于更年期女性的血管舒缩性症状(VMS)及外阴阴道萎缩(VVA)。该阴道环包括含有E2和黄体酮的硅橡胶基质的内核和硅橡胶外套，以10 mg/d或20 mg/d速率释放黄体酮，160 mg/d 速率释放E2,研究表明其可以有效防止子宫内膜增生。在另一项相关研究中，设计出的阴道环以150 mg/d的剂量释放E2，以5 mg/d或9 mg/d的剂量释放黄体酮，显著降低了55名女性的潮热和盗汗发生率。

在此之前Weiss等[38]以去除卵巢的雌性多赛特杂交绵羊体为模型，针对黄体酮阴道环药代动力学进行研究，一种新型EVA阴道环能够持续释放黄体酮14天，释放量在4 mg/d和8 mg/d，对阴道刺激进行宏观评分和组织病理学检查，刺激评分和显微镜评估均表明此类阴道环的良好耐受性。

Stadtmauer等[39]曾以黄体酮阴道环与阴道凝胶用于体外受精LPS进行随机对照研究，该实验每周使用含有微粉化黄体酮(11 mg/d)的柔性硅胶阴道环或者黄体酮凝胶(90 mg/d)进行治疗，每7天换1次阴道环，结果表明每周使用黄体酮阴道环与每日使用阴道凝胶的妊娠率及安全性相似。

由智利圣地亚哥西里西亚实验室制造的Fertiring，相当于外径为60 mm、横截面为9 mm的硅橡胶阴道环，含有1g均匀分散的天然激素黄体酮，其体外释放量为10mg/d。Schwarze等[40]研究发现接受Fertiring黄体期支持的患者比未接受LPS的患者妊娠率更高。

Pharmaceuticals于2019年获FDA批准一款黄体酮阴道环MILPROSATM用于LPS，该环是含1.78 g黄体酮的硅橡胶基质型阴道环，每天释放11 mg黄体酮，持续7天，用于支持胚胎植入和早期妊娠(胚胎移植后10周)补充黄体功能的一部分。Ginsburg等[41-42]研究也表明，相比阴道凝胶，患者每周使用黄体酮阴道环明确显示更方便，对社交、性行为和日常生活的干扰更少。

2.4 子宫内膜异位

子宫内膜异位症是作为最常见的妇科良性疾病之一，对社会、职业和心理功能有不利影响且发生率呈上升趋势，其以慢性炎症为特征，据估计约10%～15%的育龄妇女患有盆腔子宫内膜异位症[43]。也有研究估计子宫内膜异位症影响25%～38.3%的慢性盆腔疼痛青少年[44-45]。子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病需要终身治疗。药物治疗主要通过下调卵巢类固醇激素降低循环中的雌激素水平。目前一线药物是避孕药联用孕激素[46]。

临床表明1 mg/d的阿那曲唑(ATZ)与0.02 mg/d的左炔诺孕酮(LNG)联用可以减缓育龄妇女及绝经妇女子宫内膜异位症造成的盆腔疼痛[47]。Xia等[48]设计出一种以硅橡胶为高聚物的ATZ储库型阴道环，可持续每日释放1 mg ATZ长达21天。

Reinecke等[49]正在研发一种释放LNG和芳香化酶抑制剂ATZ组合阴道环，为患有子宫内膜异位症疼痛症状的育龄妇女提供新的治疗选择。其研究表明在整个4周的佩戴期内，提供系统性暴露的阴道环LNG的最佳输送速率为40 μg/d。

Nave等[50]研究开发出一种阴道环，其可以释放ATZ/LNG 1050/40 μg/d，ATZ/LNG 300/40 μg/d，ATZ/LNG 600/40 μg/d，并通过药代动力学(PK)方面的研究发现ATZ和LNG在体内外同时释放，体外释放和PK曲线之间具有高度相关性，同时未发现药物-药物相互作用。

杨紫霞等[51]成功制备出一种ATZ EVA储库型阴道环。通过改变药物载药量、药芯的粗细、膜的厚度及EVA膜的乙酸乙烯酯(VA)含量调节药物释放，日均释药量1 mg，时间长达28～42 d。

2.5 肿瘤

宫颈癌每年有52.8万例，成为全球第三大女性癌症，其通常通过手术治疗，晚期癌症需要辅助化疗或放疗。宫颈的位置便于通过阴道进行局部化疗药物的输送，直接给药到作用部位，从而降低剂量，减少全身副作用，利于保留生育能力的手术[52]。

Keskar等[53]开发了一种顺铂阴道环，其以EVA为基质，初始是快速释放阶段，随后是缓慢的线性释放阶段，与单用顺铂相比，发现阴道环对人乳头瘤病毒(HPV)阳性和HPV阴性宫颈癌细胞株都有效，可作为宫颈癌治疗的一种选择。

Michelle等[54]评估E2释放阴道环(7.5 μg/d)在接受芳香酶抑制剂对于早期乳腺癌(BC)患者的安全性，研究表明所有患者的阴道萎缩、性兴趣和功能障碍均有所改善。

双硫仑(DSF)被证明对前列腺癌、乳腺癌、肺癌、白血病和宫颈腺癌具有抗肿瘤作用。Boyd等[55]设计了一种释放DSF的阴道环，该环由EVA作为载体，载药2.5 g DSF，研究证明其可以在远超对HeLa宫颈癌细胞系半抑制浓度水平(IC50)下缓慢释放 DSF 14天。

2.6 人类免疫缺陷病毒(HIV)

据统计，中国法定传染病报告死亡数最高的病种是艾滋病，并且艾滋病发病率和死亡率整体逐年增加，艾滋病是由感染HIV引起的。阴道环是持续提供抗逆转录病毒(ARV)药物以防止女性感染HIV的一种有希望的方法。

Albert 等[56]制备出2种含有vicriviroc(VCV)和MK-2048的阴道环。分别是含91 mg VCV、10 mg MK-2048，182 mg VCV、30 mg MK-2048，为期28天。研究发现两种环都是安全且耐受性良好，高剂量环的药物释放和血浆药物暴露高于低剂量环。

Derby等[57]开发了一种阴道环，其可释放抗病毒药物MIV-150、醋酸锌卡拉胶(MZC)及避孕药LNG。该阴道环用于猕猴体内释放后发现经处理的猕猴液在体外具有显著抗HIV、单纯疱疹病毒2型(HSV-2)和HPV的活性。

Fetherston等[58]对一种装有达匹韦林(候选杀菌剂Dapivirine)的阴道环进行的初步临床试验表明，该环可最长缓慢释放28天，且女性对它们的耐受性良好，可以有效防止HIV的异性传播，目前该环已经完成了3期临床试验,正在寻求FDA批准每月使用的Dapivirine环。

研究表明低浓度硅橡胶不会对猕猴造成刺激，并被建议作为制造携带杀菌剂阴道环的合适材料[59]。Malcolm等[60]研究出一种基质型硅胶阴道环，分别含253、487和971 mg的壬苯醇醚-9，在8天的释放期内提供了≥2 mg的日释放量，用于有效预防HIV。

另一种由硅橡胶组成的新型“豆荚”阴道环也已被开发出来，该环药物的固体核心被一层渗透性聚合物覆盖，然后再被一层半渗透性聚合物覆盖，然后整合至阴道环中，每个“豆荚”包含相同或不同的药物，通过改变胶囊中药物的量或者胶囊的数量、聚合物涂层的组成和药物输送窗口的大小而改变药物释放速率。Baum等[61]使用“豆荚”阴道环技术，以硅橡胶为基质同时载药替诺福韦(144±10 μg/d)和阿昔洛韦(120±19 μg/d)，可持续释放28天，为治疗HIV的方法提供新的思考。至今已上市的阴道环见表1。

表1 已上市的阴道环

3 总结

阴道环已逐渐被应用于女性生殖健康领域，其具有避免首过效应以及长期缓慢释放一种或多种药物等优势，通过局部黏膜吸收达到治疗效果，有效减少大量药物带来的副作用。特别是阴道环在避孕、ART以及HRT方面已有产品上市，并且经过长期临床验证，安全有效且依从性高。在抗肿瘤、抗病毒等方面也有相应的治疗优势以及市场潜力。对于阴道环的研究，科研人员可以灵活针对药物的不同性质采取不同的设计，达到处方筛选的目的。相信以后会有越来越多的阴道环应用于临床，为女性生殖健康保驾护航。