血浆抗凝血酶III及蛋白C、蛋白S活性与复发性流产的关联性

禤坚艳 刘奕珊 宋 悅 晨 露 韦相才

广东省妇幼保健院(广州，511442)

相关数据表明[1]，我国妊娠女性中复发性流产(RSA)发病率为0.5%～1.0%，且有逐年上升趋势；RSA再次妊娠时自然流产率高达50%～70%[2]。RSA诱发病因极其复杂，具体发病机理尚不明确[3]。近年研究表明[4]，机体抗凝与纤溶系统失衡所导致的血液高凝态或微血栓形成，会降低子宫-胎盘血灌注量而引发胚胎组织缺氧缺血，从而诱发RSA等不良妊娠结局。因此关注RSA患者早期血液高凝状态指标尤为重要。鉴于此，本研究分析了RSA血浆AT-III、PC及PS水平，为RSA早期诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取本院2019年1月-2020年12月收治的100例RSA(流产≥3次)患者为RSA组，无流产史首次流产患者100例为流产组，无流产史健康早孕妇女100例为对照组。纳入标准：①RSA符合相关诊断标准[5]，且原因不明；②流产组和对照组排除既往流产史；③流产孕妇均在本院接受规范保胎治疗。排除标准：①既往血栓性疾病史、血液系统疾病史、凝血功能障碍等疾病；②明确已知流产原因，如内分泌失调、生殖道器质性病变等；③严重肝肾功能不全、心血管疾病、严重妇科疾病、全身感染性疾病等；④近期使用抗凝、促纤溶药物或其他可能影响本研究结果药物等；⑤依从性差，无法配合完成本研究等。本研究经伦理委员会审批。孕妇签署知情同意书。

1.2 检测方法

分别在RSA组、流产组流产术前以及对照组孕8～20周常规产前检查时抽取外周静脉血，抗凝，采用显色底物法检测血浆AT-III、PC活性，凝固法检测血浆PS活性，所用设备为日本Sysmex CA1500型全自动凝血仪。参考值：AT-III 75%～125%，PC 70%～140%，PS 60%～130%。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 纳入对象一般情况

RSA组年龄(27.9±4.6)岁(20～39岁)，体质指数(BMI)(24.1±2.7)kg/m2，孕周(13.1±3.4)周(8～20周)；流产组年龄(28.1±4.7)岁(21～40岁)，BMI(24.2±2.8)kg/m2；孕周(13.0±3.4)周(7～20周)；对照组年龄(28.0±4.6)岁(20～40岁)，BMI(24.2±2.8)kg/m2，孕周(13.1±3.4)周(8～19周)。3组比较无差异(P>0.05)。

2.2 血浆AT-III、PC、PS水平

血浆AT-III、PC、PS活性水平RSA组、流产组、对照组依次升高(均P<0.05)。见表1。

表1 各组血浆AT-III、PC、PS水平比较

2.3 血浆AT-III、PC、PS预测RSA价值

经ROC曲线分析，血浆各指标预测RSA价值见表2。

表2 血浆各指标预测RSA 发生的ROC分析

3 讨论

导致RSA的病因相当复杂，致病机理尚未明确，其中包括遗传因素、免疫因素、内分泌因素、感染因素、生殖病理性异常等[6]。大量临床研究表明[7]，多数RSA患者发病原因不明，给临床诊疗带来诸多挑战。随着相关研究的深入，越来越多的证据指明机体血液高凝态(亦称之血栓前状态)可能与RSA发病密切相关[8]。正常人体内凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶间处于相互制衡的动态变化状态，从而保持健康人体血液的正常循环与功能发挥；当在某些因素影响下，人体内凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶的动态平衡被打破，凝血因子升高或抗凝因子降低，机体会出现高凝态，持续的高凝态还可导致继发性纤溶亢进，进一步加重机体高凝态恶化，增加血栓形成风险[9]。既往研究表明[10]，孕妇在妊娠过程中会发生一定程度的凝血功能改变，但属正常生理性改变。但孕妇凝血功能生理性改变受其他因素影响而导致机体高凝态，可能会增加流产等不良妊娠结局风险。因此关注孕妇凝血功能相关指标对临床RSA诊疗具有重要意义。

AT-III、PC、PS是临床反映凝血功能的常用指标。在健康机体内，AT-III通过与肝素结合能够抑制多种活化凝血因子性能，有效控制机体凝血与抗凝失衡[11]。在钙离子、磷脂环境下，凝血酶等物质可激活PC而形成活化PC，能够抑制凝血因子V、凝血因子VIII发挥凝血功能，有效避免凝血过程在正常血管内的持续扩展[12]。PS不仅增加PC抗凝作用，也可通过凝血因子V、凝血因子X、凝血因子VIII逆行结合，抑制凝血因子的活化而调节凝血过程[13-14]。可见，正常机体内保持AT-III、PC、PS活性对抑制高凝态具有积极作用。

在本研究中，RSA组血浆AT-III、PC、PS水平均低于另外两组，提示RSA孕妇上述指标活性发生异常改变，但流产组水平低于对照组，与文献[15]报道结果存在差异，分析认为可能与样本选择有关。本研究结果表明，RSA孕妇已有高凝态表现，这可能是在某些特定因素下，大量凝血酶等凝血因子被释放，一方面不断影响机体凝血功能，另一方面也会大量消耗AT-III、PC、PS，从而导致患者机体AT-III、PC、PS蛋白活性降低。本研究分析各指标预测效能显示，AT-III、PC、PS均有一定预测价值。提示当患者血浆AT-III、PC、PS活性分别降至临界值时，应警惕孕妇机体持续高凝态，可能导致子宫内血管形成微血栓而造成胎盘缺氧缺血，引不良妊娠结局。考虑到本研究样本量的因素，所得AT-III、PC、PS最佳临界值可能存在一定局限性，尚需扩大样本量论证结论。

综上所述，RSA患者血浆AT-III、PC、PS活性异常降低提示存在机体血液高凝态倾向，通过检测AT-III、PC、PS活性对预测RSA有一定临床指导意义。