富马酸丙酚替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的研究进展

王明杰（天津市滨海新区海滨人民医院感染性疾病科，天津 300280）

慢性乙型肝炎（CHB）目前已成为我国病毒性肝病中发病比率较高的一种，CHB 的发生属于一项严重的公共卫生问题，临床一直致力于应用安全性较高、药效较显著的治疗方法以实现大面积的CHB 发病率控制效果[1]。CHB 的发生与乙型肝炎病毒（HBV）在肝脏中大量定植有关，随着HBV 在肝脏组织细胞中入侵程度的持续加深，此致病微生物会转录为mRNA 进行病毒复制活动，损害肝脏实质及关联组织功能。目前，恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等抗病毒药物已被广泛投入慢性乙型肝炎一线治疗当中，其中TDF在抑制乙型肝炎病毒相关因子活性上效果优于恩替卡韦，其不仅能够切断HBV反转录酶病毒DNA链，还具有较强的HBV 合成底物竞争作用［2］。TAF的出现，进一步强化了TDF 在维持稳定血药浓度方面的作用，且能够在较低剂量的前提下实现与TDF相当的抗病毒效果，降低因长期服用TDF 而继发肾功能损伤的可能性［3］。对TAF在CHB治疗中的临床效果及该药药理学特征、代谢过程、安全性等进行总结和分析，或能够为临床CHB 药物治疗及患者预后的改善提供建议。

1 TAF药理学

1.1 减轻肾转运负担 替诺福韦在高病毒载量CHB 患者治疗中能够发挥高药物吸收、生物利用作用，促进HBV 转录受抑，然而，此药无法穿透人体消化系统屏障，若增加酯键使其成为TDF，虽能进一步提高肠道吸收率，但相关研究显示40.57%的孕妇在停用TDF 后出现谷丙转氨酶（ALT）异常升高的症状［3］。替诺福韦长期使用导致机体继发肝功能损伤或与替诺福韦酯破坏机体血循环中磷水平动态平衡、减少肾小管线粒体分泌、弱化近曲小管重吸收功能等机制有关［4］。为阻止药物作用持续损伤肾小管上皮细胞功能、维持正常肾小球滤过率，临床在替诺福韦基础上增加了酰胺键，形成TAF，在保留替诺福韦抗病毒效能的基础上通过被动扩散途径及肝脏摄取性转运蛋白代谢通路，经原代肝细胞中所含羧酸酯酶1（CES1）水解后发挥抗病毒作用；CES1 的高肝脏靶向性为其针对性攻克HBV 肝细胞感染奠定了基础，增强了TAF 治疗的靶向性，且能够达到低于TDF 给药后替诺福韦血浆暴露量的89%［5］。替诺福韦血浆暴露量的降低，对于控制血循环中肾小管药物沉积量有积极作用，肾小管上皮细胞线粒体DNA合成活动得以正常运行，血磷重吸收活动得到抑制，患者经药物治疗后不易继发肝功能损伤或低磷血症，安全性获得大幅提升。

1.2 维持稳定血药浓度 TAF在人体中主要经肾脏排泄，尿中TAF 代谢剂量不足1%，体外代谢机制不易受到Cyp2b1、Cyp1a2等肝微粒体细胞色素P450亚型酶影响，经预磷酸化处理后即能够发挥其肝脏靶向性，活化为替诺福韦二磷酸TFV-DP），抑制推动乙肝病毒定植的HIV-1 反转录酶、HBV 反转录酶等分子活性［6］。TAF 高耐药屏障及稳定的代谢机制均为抗病毒治疗的顺利开展提供了长期的药物有效成分支持。

2 TAF在慢性CHB治疗中的临床研究

2.1 抗HBV 治疗效果 有学者选择100 例患者分别给予TDF、TAF治疗后发现[7]，100例患者临床缓解率均达到75%，50例TAF治疗者中共34例治疗24周后HBV-DBA转阴、12例乙型肝炎病毒e抗原（Hepatitis B e antigen，HBeAg）转 阴，转 阴 率分 别 为68.00%、24.00%，均高于TDF 治疗者的64.00%、18.00%，TDF 治疗者中仍有24.00%的患者治疗后HBV-DBA、HBeAg 检测结果为阳性；两组治疗期间的不良反应总发生率均控制在25.00%以下，其中骨密度降低这一不良反应的发生率均低于5.00%，TDF引发的不良反应主要为恶心呕吐。与TDF 治疗相比，采用TAF治疗期间较少患者发生骨密度降低、肾小球滤过率降低等不良反应。

除了中期疗效以外，有学者记录CHB 患者经TAF治疗的动态数据变化后比较发现［8］，较单行常规治疗的人员相比，配合TAF 口服治疗（维持剂量25 mg）的CHB患者治疗4周、8周、12周、24周、48周后的ALT 复常率逐渐上升且均高于常规治疗者，TAF 治疗者治疗12 周、24 周、48 周后的HBV-DNA水平低于检测值下限率呈升高趋势且各时间点数据均高于常规治疗者；治疗期间不良反应监测数据显示，两组药物耐受性良好，血清钙、磷水平均处于正常范围。以上数据提示于CHB 治疗中应用TAF 能够阻止HBV-DBA、HBeAg 在人体肝脏内定植，与TDF 相比在维持人体机能正常运转上优势较明显。在HBV-DNA 增殖、扩散活动得以抑制的情况下，TAF 较能够针对肝脏细胞病变进行化除，并弱化体外肝微粒体细胞色素对血药浓度的影响，维持长期药效，使得TAF 借助磷酸化持续生成TFV-DP 嵌入HBV 反转录酶DNA，终止HBV 感染DNA 链，下调乙肝病毒载量，维持机体肝脏病毒低复制状态，实现长久的CHB病情控制效果。

2.2 耐药性 CHB 临床治疗一直存在高复发率的现象，而此情况的发生，多与HBV 不完全环状DNA与病毒基因组内双链DNA 结合形成闭环状cccDNA后长期稳定存在于肝脏当中有关，肝脏当中HBVDNA长期滞留会持续为病毒复制提供模板。据学者对2017年5月至2019年3月期间昆明地区某医院住院门诊收治的2707 例CHB 患者替诺福韦酯耐药相关位点突变情况进行分析后发现［9］，其中52 例患者存在替诺福韦酯耐药相关位点突变，耐药检出者主要集中在HBV-DNA 中低水平患者中，65.38%的患者HBV-DNA 为C 型，而据学者对CHB 患者体内病毒株基因测序结果显示［10］，C、Y、E 等基因突变与TDF 耐药存在密切关联，且多倍突变会导致CHB 的HBV-DNA扩散活动抑制难度增大，最终导致临床治疗所需的TDF剂量升高。高基因相关位点突变的形成会给CHB病毒转录抑制治疗的开展带来较大的不利影响，主导突变基因位点可能随着抗病毒治疗时间的延长而逐渐增加，导致TDF给药剂量持续增大，形成恶性循环。相关研究对采取TAF 治疗的CHB患者血清进行检测后发现，其血清中并无与TAF 相关的耐药基因位点生成，而这或是限制TAF 耐药的关键因素［11]。鉴于目前针对两者耐药性的比较性研究较少，未来仍需针对这一特征进行深入探究。

2.3 对HBV 感染相关肝肾并发症进展的影响 随着慢性HBV 感染的持续发展，机体病毒载量会逐渐升高，且机体肝脏组织会出现炎性细胞浸润、坏死等病理性表现，以上病理性变化是机体ALT/谷丙转氨酶（AST）表达水平异常升高的基础，ALT/AST表达的异常上调反映了机体肝细胞胞浆及线粒体损伤程度，长期以往很容易转化为肝硬化、原发性肝细胞性肝癌（HCC）［12］。有学者对180 例具有TDF 抗病毒治疗史的CHB 患者分别采取TDF 维持治疗及TAF 治疗进行对比研究后发现［13］，继续采取TDF 治疗的患者治疗24 周、48 周后的血清ALT 复常率分别为40.00%、45.55%，而更换为TAF 治疗的患者各时间段血清ALT 复常率达到48.89%、57.78%；继续采取TDF 治疗的患者治疗24 周、48 周后尿α1-微球蛋白异常率分别为8.89%、25.56%，均高于TAF 治疗的3.33%、5.55%，原因或与TAF 高肝脏靶向性特征有关，尿α1-微球蛋白主要经肾小管滤过，将TDF转为TAF可降低长期用药加剧机体肾小管替诺福韦沉积的可能性，进而减轻肾转运负担。综合以上结果及上文C 型基因突变对TDF 耐药性的影响可见，TAF治疗对机体肾小球滤过功能的保护及不易生成C型基因突变这一特征均为肝肾功能的改善奠定了基础，该药在选择性抑制HBV-DNA 转录、增殖的同时可控制机体肝肾病毒载量。

2.4 对血脂代谢的影响 除了合并肝肾功能异常以外，CHB合并糖尿病、肥胖等代谢异常症状者继发肝癌的可能性较高，血脂水平反映了血中胆固醇合成能力及肝脏储备功能，而肝脏脂肪变性往往伴随肝纤维化风险，推动HBV相关肝病进展；TDF能够对肝脏内过氧化物酶体增殖物激活受体α 进行刺激，上调肝细胞中承担氧化LDL-C功能的“清道夫”受体表达，有利于控制血脂水平［14］。有研究对TDF 转为TAF治疗后患者血脂浓度变化进行分析后发现[15]，患者LDL-C 水平升高，提示TAF 在调节血脂异常上效果不够显著。鉴于血脂代谢的影响因素较多，后续仍应结合多方面数据来证实血脂代谢水平的影响因素。

3 总结与展望

长期口服抗病毒药物是控制、延缓CHB 患者肝脏炎症进展的重要措施，TAF 的出现为CHB 疗效的提升带来了有利影响，该药在减轻肾脏负担、维持稳定血药浓度方面的作用不可小觑。考虑到TAF在血脂代谢的调节上仍有不足，且CHB 发病期间影响因素较多、相关并发症较复杂，后续应对多重耐药及其他特殊CHB 患者TAF 治疗效果展开研究，切实提高临床CHB药物治疗有效性。