术后谵妄的病理机制及危险因素防治进展研究

张可汗，郁丽娜（浙江大学医学院附属第二医院麻醉手术部，浙江 杭州 310000）

术后谵妄是一组急性脑综合征，通常发生在术后3～5 天内，患者表现为注意力不集中、意识障碍、行为无章，多见于老年患者，年龄超过65岁手术患者术后谵妄发生率为10%～70%。若不及时治疗，术后谵妄迁延会转变为慢性谵妄，影响患者生活质量，甚至引起死亡。术后谵妄发生与患者抑郁情绪、脑血管疾病、营养不良、视听障碍、水电解质失衡等易感因素有关，大脑功能受损，影响脑内神经递质、神经内分泌与免疫损害均会加重谵妄。针对术后谵妄易感因素，实施相应的防治措施，在一定程度上可以降低术后谵妄的发生率。

1 术后谵妄病理生理机制

1.1 神经细胞老化机制 术后谵妄好发于老年人，这是因为老年患者病理生理改变有关，人体神经细胞随着年龄增大而不断老化，脑血流灌注逐渐减少，影响神经信号传导[1]；老年患者脑组织中血管再生功能减退，血管密度降低，伴有微小梗塞，使脑血流量减少，脑内供氧量不足，从而降低大脑氧化代谢速率，减少乙酰胆碱的产生，加快神经细胞老化，也增加术后谵妄发生的可能性。有研究［2-3］指出，70岁及以上患者术后谵妄发生率高于70岁以下患者，表明高龄患者术后谵妄发生风险更高。此外，手术应激也会改变患者脑细胞内信号转导通路和神经递质传导，神经系统内分泌改变，造成脑组织对葡萄糖摄取障碍。

1.2 神经系统免疫损害机制 正常人体脑组织中存在可阻挡外周血毒素和有害物质的血脑屏障，减轻刺激性有害物质损伤脑组织细胞。当人体受到手术创伤、感染时，手术应激反应会激活机体炎症级联反应，促使脑组织的小胶质细胞和单核细胞产生炎症因子。白细胞介素、C反应蛋白等炎症因子通过血脑屏障，进入中枢神经系统，中枢神经系统聚集并发挥炎症反应，进一步损伤海马结构，导致患者术后出现记忆力下降、意识不清等谵妄表现［4］。同时脑内神经系统免疫受损，可增高下丘脑-垂体-肾上腺轴反应性，减弱生长激素/胰岛素样生长因子-1轴的抑制作用，提高谵妄的发生。另外，神经系统炎症增强

血管通透性与术后谵妄发生也有一定的关联，这是因为血管通透性增强，会加重脑组织水肿，影响氧化代谢，到指脑血管产生氧自由基，对脑组织造成以进一步损伤［5］。

1.3 脑内神经递质缺陷机制 乙酰胆碱是脑内重要的神经递质，具有维持记忆力、觉醒状态的作用，若中枢神经系统分泌乙酰胆碱减少，就会增加谵妄发生风险［6］。这是因为乙酰胆碱是副交感神经的传递介质，主要由乙酰辅酶A和单间互相作用所合成，维持神经多个系统的运行，若手术创伤引起神经系统炎症，使脑内缺血、缺氧，引起神经系统氧化代谢障碍，减少乙酰辅酶A的合成，也进一步降低乙酰胆碱的分泌水平，提高谵妄发生可能性。脑缺血缺氧、低血糖和营养不良会影响三羧酸循环，而三羧酸循环是乙酰辅酶A糖酵解的产物，间接减少乙酰辅酶A的合成，抑制中枢乙酰胆碱的分泌，提高谵妄发生率。脑内神经递质缺陷机制除了乙酰胆碱减少外，还包括胆碱能突触受损，突触、突触前后相关的受体与膜功能受限，影响脑内烟碱受体调节记忆力、学习力、觉醒、认知功能［7］。此外，患者采用抗胆碱能药物治疗过程中，药物抑制意乙酰胆碱的分泌，发挥抗胆碱作用，并作用于突触前膜，竞争性结合突触毒蕈碱受体，也会影响神经递质传导障碍。大麻素与阿片类药物调节G蛋白耦联受体，阻止钙通道开放，使突触前末梢去极化受抑制作用，阻碍胆碱能和其他通路。多巴胺水平高低与谵妄发生与否息息相关，在脑缺血缺氧状态下，氧化应激加快钙离子内流，增加多巴胺分泌，同时也产生较多的毒性代谢物，导致儿茶酚氧位甲基转移酶活性受到抑制，使患者出现妄想、幻觉等高活动型谵妄［8］。

2 术后谵妄危险因素

2.1 麻醉因素 由于老年患者脑神经细胞逐渐衰老，乙酰胆碱、去甲肾上腺素等中枢神经递质含量降低，使脑功能减退［9］。因此，老年患者对镇痛药物的代谢能力和手术麻醉耐受性降低。氯化亚氮、异氟烷等麻醉药物会抑制神经突触后烟碱受体，使患者术后出现苏醒延迟、意识模糊、认知受损等症状。七氟醚在体内会诱导神经细胞凋亡，促进淀粉样蛋白水平提升，对神经细胞产生毒性损害。

2.2 术中低体温因素 大部分老年患者血流缓慢，在手术过程中血流动力学降低，同时手术室温度较低，会逐渐降低患者的体温，增加低体温应激反应；此外，患者体内热量丢失，体温降低，也会导致血液循环流动缓慢，进而造成脑缺氧缺血［10］。脑供需失衡后，神经系统小胶质细胞和促炎细胞因子分泌水平提升，并通过血脑屏障，损害海马区神经元细胞，导致患者神经认知受损，从而提高术后谵妄发生率。

2.3 不良情绪因素 由于患者对手术和疾病缺乏正确认知，术前容易产生紧张、焦躁、抑郁等不良情绪，而不良情绪会激活交感神经系统，加快体内能量的消耗，诱发过强的应激反应，增高儿茶酚胺水平，还出现缺氧、血流动力学不稳定情况。严重不良情绪还会影响脑内神经递质的分泌。李敏等［11］在老年结直肠癌手术患者术前焦虑与术后谵妄的相关性研究中，发现术后谵妄患者年龄较大、术前焦虑评分较高，表明术前焦虑是术后谵妄发生的独立危险因素。

2.4 术前睡眠障碍因素 曹袁媛等［12］在食管癌患者术前睡眠障碍与术后谵妄的相关性研究中，发现术后谵妄患者术前1d有效睡眠时间缩短，觉醒时间延长，觉醒次数增多，匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表评分较高，表明术前睡眠障碍是术后谵妄发生的危险因素。

2.5 术前身体活动能力因素 高慧等［13］在术前身体活动能力与心脏外科术后谵妄的相关性研究中，发现术后谵妄患者与无术后谵妄患者在步行速度、计时起立-行走测试值、握力比较中存在显著差异，术后谵妄患者的术前身体活动能力较低，术后谵妄天数与术前步行速度、握力呈负相关。这表明术前身体活动能力是心脏外科手术患者发生术后谵妄的独立危险因素。这是因为患者术前身体活动可以增强免疫能力，改善术后炎症，避免炎症反应损伤神经组织，同时术后恢复较快。

3 术后谵妄防治措施

3.1 个性化药物干预 心脏外科术后谵妄的预防和治疗离不开药物干预，合理的药物使用可有效降低术后谵妄发生率。第一代抗精神病药物氟哌啶醇作为谵妄治疗的常用药物，最新临床试验显示可以最大限度地降低28天死亡率，改善谵妄高危病人的临床结局。但预防性使用抗精神病药能否减少谵妄发生率仍存在争议。右美托咪定是一种新型的高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，戴中亮等［14］认为镇痛、镇静药物可以预防术后谵妄的发生，通过调整药物的剂量，在一定程度上可以提高患者对麻醉的耐受性，同时也能减轻患者手术应激反应，而右美托咪定高选择性结合肾上腺素能受体，抑制甲肾上腺素分泌，且无胆碱能作用，对术后谵妄预防具有积极影响。

3.2 体温管理 王静玉等［15］在不同体温管理策略对老年单肺通气患者脑氧饱和度变化率和术后谵妄的影响研究中，发现通过给予充气式保温毯保温43℃，并且持续1 h 后将气温调至38℃，直至手术结束，可以减轻患者术中体温变化情况，维稳定的脑血氧饱和度，显著降低老年患者术后谵妄的发生率。这说明体温管理对减少患者术后谵妄的发生有积极作用。老年患者血管弹性较低，代谢缓慢，当手术环境温度低于人体正常体温时，会消耗患者体内的热量，导致血流缓慢，并影响脑血氧供给，使神经组织受损，提高术后谵妄发生了，而给予保温措施，维持患者的正常体温，避免患者热量流失，同时保温措施还可以加快患者血液流动，确保脑组织血氧正常供给，有效预防术后谵妄的发生。

3.3 心理情绪干预 术前焦虑会提高患者肾上腺素水平，导致体内各组织耗氧量增加、血流动力学不稳定，在一定程度上影响神经内分泌，可能诱发术后谵妄。对此，需重视患者围术期心理干预，尤其是老年人。术前，医护人员前瞻性采用心理情绪评分量表评估患者焦虑程度，针对性提供心理干预，针对重度焦虑患者，由心理医师疏导患者；对轻度焦虑患者，可提供音乐疗法、聊天等形式，缓解患者焦虑及紧张的情绪。同时，还要让患者家属配合并参与患者的医疗活动，充分给予患者关爱、鼓励，促使患者建立自信心，积极面对疾病和手术，有利于减轻焦虑症状，也促进术后谵妄的预防。

3.4 睡眠管理 睡眠干预可以缓解因睡眠障碍而引起的术后谵妄，对于术前出现严重不适或疼痛症状而影响睡眠质量的情况，通过给予个性化镇静，并提供安静的睡眠环境，也可提供轻音乐、香薰助眠，提高睡眠质量。此外，因过度紧张和焦躁而无法入睡患者，由心理医师对患者进行催眠，也可通过放松训练达到减轻睡前躯体紧张和神经兴奋的状态，例如多个循环的深呼吸，能使患者感到身心放松，确保患者可以缩短入睡时间。对于长期出现熬夜或睡眠障碍的情况，可指导患者通过有氧运动的方式，增加疲劳感，每周坚持5次运动，每天运动30 min，避免睡前2 h进行剧烈运动，同时禁止茶、咖啡的摄入，可以更快入睡，还能提高睡眠质量。

4 小结

我国老年人数量增多，术后谵妄发生率也随之提升，目前临床研究对该并发症发生机制进行分析，并提出相应的防治方案 但该并发症发病因素众多，表现多样化，仍需进一步探究与分析。针对术后谵妄发生危险因素，实施围术期评估和干预出，对降低高发人群术后谵妄发生率有着积极作用，而临床医师、护士及麻醉医生应该提高手术技术、护理质量和降低麻醉风险，可有效减少术后谵妄的发生。