新生儿缺氧缺血性脑病治疗现状分析

王敏，李伟阳，易彬*（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；.甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730050）

缺氧缺血性脑病（HIE）是因脑组织缺血缺氧诱发的脑病［1］。HIE 会给新生儿尚在发育的的大脑造成较大损伤，甚至会直接造成新生儿死亡［2-3］。新生儿HIE 的合理诊治一直是医学的关注重点，去除既往常规的三支持与三对症的措施外，亚低温同样属该病的神经保护安全疗法，现已在临床中广泛运用［4］。然而此类措施受胎龄、时间等多重限制，且少数患儿在经过相应的诊治过后仍会存有死亡风险。因而，积极探寻新生儿HIE 更为安全有效的补充与替代疗法对于临床至关重要。基于此，本文就新生儿HIE的治疗策略进行综述。

1 新生儿HIE的发病机制

1.1 脑血流改变

1.1.1 窒息缺氧为不完全性 当窒息缺氧处于此种情形状态时，机体血液重新分布，以保证脑组织血液供应，如若缺氧仍然具有，此类代偿肌力将会消失，脑血流灌注降低，继而发生再一次的血流重新分布，确保脑部的血液灌注量正常，此时期的脑室周围白纸与大脑皮质矢状旁区极易受损。

1.1.2 缺氧缺血为急性完全性 缺氧缺血为急性完全性时上述的代偿机制不会出现，脑损伤会发生于基底神经节等代谢最为旺盛的区域，而大脑皮质不受干扰。

1.1.3 脑血管自主调节功能异常 缺氧与酸中毒还会造成脑血管自主调节功能异常，进而产生压力被动性脑血流，若血压过高，则会促使脑室四周毛细血管破裂出血，而低血压则会减少脑血流量，最终诱发缺血性脑损伤。

1.2 脑组织生化代谢改变

1.2.1 无氧糖酵解增加 在缺氧状态时，无氧糖酵解会持续上升，导致乳酸堆积，进而诱发低血糖与代谢性酸中毒。

1.2.2 三磷酸腺苷（ATP）形成减少 在缺氧时，ATP会显著减少，细胞膜钠泵、钙泵功能不足，促使钠、钙离子进入细胞中，从而激活某些受其调控的酶，从而进一步破坏脑细胞膜的完整度。

1.3 神经病理学变化

1.3.1 足月儿 足月儿以皮质梗死与深部灰质核坏死最为常见。

1.3.2 早产儿 早产儿以脑室四周出血与脑室内出血多见，其次是脑室周围白质软化。

2 新生儿HIE的治疗措施

2.1 支持对症治疗 缺氧窒息会导致多器官缺氧缺血性损伤，故需尽可能的维持内环境平稳与各个器官能力的正常运转。传统治疗多分为三支持与三对症两个层面。三支持：（1）维持优良的通气、换气功能，促使血气与pH值稳定于正常范围。（2）维持血糖水平处在平常水平，以此确保神经细胞代谢必须的能量。（3）维持各个脏器的血流正常灌注，促使患儿各项生命体征保持平稳。三对症：（1）降颅压：尽量在2～3 天时促使颅内压降低。（2）控惊厥：多选择苯巴比妥，严格按照临床与脑电图显示结果添加其余止痉药。（3）去除脑干症状：若重症新生儿HIE 出现瞳孔改变等情况时，需尽早的给予有关药物或施行适当的呼吸支撑［5-6］。

2.2 亚低温 亚低温属该病的神经保护措施，虽然会增加血小板减少、脓毒症发生风险与皮下脂肪坏死等负面情况，然而其对新生儿HIE 患儿的存活率与神经发育的好处远超此种危害。

2.2.1 亚低温治疗新生儿HIE的机制 亚低温治疗新生儿HIE的作用机理多是基于该病的病理生理过程，HIE 为造成延迟出现的神经元受损的连续性过程，该病的严重水平取决于该过程的连续时间长短与强度［7-8］。HIE的发展包含三个阶段：（1）原发性细胞损伤阶段：此阶段的脑血流显著减少，ATP生成降低，乳酸堆积，神经元细胞膜的完整性被破坏，钙离子内流。（2）窒息复苏阶段：此阶段的脑氧合与灌注恢复，如若未得以及时的治疗，脑能量的衰竭将在6～15 h 后再一次的出现。（3）迟发性细胞损伤阶段：以细胞毒性水肿、细胞能量代谢再一次的衰竭为标志。亚低温疗法的作用机制是对HIE的发展过程进行有效阻断，具体的作用可划分成一下：（1）降低脑代谢，防止脑水肿。（2）减少或抑制细胞毒性氨基酸的堆积。（3）减少能量损耗；（4）抑制自由基活性。（5）抑制细胞凋亡。（6）缩减脑损害区域。

2.2.2 亚低温治疗新生儿HIE的方式 亚低温包含全身与选择性的头部降温，两类措施的治疗功效与安全性无明显不同，两者均能够发挥神经保护、减少神经系统后遗症等功效［9-10］。亚低温能够有效促使脑代谢率减缓，以此对脑细胞施以有效保护，还能够促进损伤的快速修复，以此促使血脑屏障保持与平稳状态。亚低温的全过程中的温度需＞33℃，温度＜32 ℃时脑保护功能会极大程度的减少，而温度＜30 ℃时还会造成严重的副反应出现。同时，复温过程需缓慢，温度提高速率需≤0.5 ℃/h，需尽可能的防止迅速复温引发的脑血流量出现较大浮动。

2.3 高压氧 高压氧是近年新兴的治疗措施，对于颅脑损伤、脑瘫等均具显著成效。运用高压氧对新生儿HIE 治疗的机制多为提升血氧分压，调节机体的氧浓度分布状态，促使氧分子在脑内的弥散距离扩大，以减轻脑水肿，挽救濒死神经细胞［11-12］。此时再配合脱水、降颅压等常规治疗，可迅速的改善脑细胞缺氧，最大程度的促进脑功能改善。

2.4 间充质干细胞（MSCs）移植 亚低温可阻断HIE的进展，减轻进一步的脑部受损情况，然而其对已经收到损害的区域无明显的修复功效，故仍然需要对已受损的大脑范围进行修复。由于新生儿大脑常处在初始快速发育的阶段，对于外界的刺激与损伤具有较高的敏感度，然而其仍然具备较高的可塑性。干细胞移植，特别是MSCs 的移植因取材容易、低免疫源性、具备神经再生属性等优势得以在临床治疗新生儿HIE中广泛运用。

2.4.1 MSCs移植治疗新生儿HIE 的机制 （1）细胞替代：缺氧缺血性的损害会对血脑屏障造成较多损伤，而MSCs能够穿透受到损害的血脑屏障进到脑部受损范围同时分化成熟为神经元。（2）免疫调节与抗炎功效：MSCs 具备强效的免疫调控能力，能够有效保护机体免受缺氧缺血而诱发的神经炎症反应。（3）旁分泌效应：MSCs能够分泌多种细胞因子以此加快神经再生。（4）减少细胞凋亡与氧化应激：在患儿脑部受缺血、缺氧损伤的6 h内注入MSCs，能够促使凋亡与氧化应激标记阳性的细胞数量暂时降低。（5）神经血管修复：脐带血是内皮祖细胞（EPCs）的重要来源，EPCs参与新生血管生成功能。

2.4.2 MSCs移植的给药方式 现阶段MSCs移植的给药方式含有静脉、腹腔、脑内与鼻内给药等。静脉给药会被除了肺脏为主要的外周器官阻拦，进而造成到达脑部干细胞数目明显受限。腹腔给药存在操作简单的优势，但相较于其他措施，其输注效率较差。脑内给药将会对患儿的脑组织进行直接作用，输注效率高，但患儿尚处在脑损伤不平稳期，脑内的用药风险较高。鼻内给药属入侵性小的用药措施，具备微创、迅速、有效等优势，经鼻内注射MSCs可顺延三叉神经与嗅神经分布，通过筛板与脑桥扩散到脑部，通过脑膜循环等方式运送到脑部，以达到治疗效果。目前，鼻内给药已成为首选的MSCs移植给药方式。

2.4.3 MSCs 移植的时间窗 新生儿HIE 最佳治疗时间应为6～24 h，然而在炎症反应时期，MSCs 仍然能够发挥保护神经，减少后遗症的功效。MSCs治疗该病的时间窗存在较多差异，可能与受损部位与严重程度联系紧密，从数小时到数天不等。因此，需尽早在新生儿脑损害后用MSCs进行治疗，然而仍需进行更为深层次的研究以确定最为优良的治疗时机。

2.5 其他神经保护措施

2.5.1 褪黑素 褪黑素具备抗炎、抗氧化的功效，在缺氧缺血性脑损伤中存在较强的神经保护功能。现阶段，临床尚未对褪黑素保护神经的作用机理全部明晰，多认为其是从减少神经元损伤、阻断部分凋亡途径、减轻炎症等多方面发挥功效。褪黑素作为用于减少脑损伤与后遗症中具备较高的应用效果，然而其为疏水分子，往往需要乙醇当做稀释剂，存在较大的几率给HIE患儿的大脑构成不良危害。

2.5.2 促红细胞生成素（EPO） EPO 为内源性蛋白，在肾、脑、肝内源性表达，不仅具备刺激红细胞生成功效，还具有抗炎、血管生成与神经发育保护等作用[13-14]。EPO 通过抑制有N-甲基-D-天冬氨酸介导的神经毒性，从而生成神经抗凋亡因子，发挥强效的抗神经细胞凋亡功能［15］。

3 结语

临床尚未完全知晓HIE 的具体发病原因，对于幸存者其往往会存在神经功能受损现象，给其生存质量带来较多干扰。目前尚未探寻到治疗新生儿HIE 较为肯定的方法，且单一治疗措施较难将患儿彻底治愈，干细胞移植联合另外的神经保护措施治疗是今后必然的诊治方向。然而该疗法在临床使用的具体效果以及安全度尚需进行更为深层次的探析，以最大程度的保障HIE患儿的身心安全。