左乙拉西坦联合拉莫三嗪治疗妊娠期癫痫发作的效果

何泉金 许燕姗

癫痫是一种常见中枢神经系统疾病，其中女性癫痫发病率约为3.45%，孕期妇女发病率约为0.6%，与正常成人相比，孕期癫痫发作不仅影响孕妇，导致妊娠期出现糖尿病、高血压等一系列并发症，增加妊娠创伤、流产、早产的发生，还会影响胎儿，导致胎儿窘迫、生长发育异常，严重者可造成孕妇和胎儿死亡[1]。因此合理进行癫痫治疗至关重要。目前主要以左乙拉西坦、拉莫三嗪等口服抗癫痫药物治疗为主，期间左乙拉西坦能直接作用于大脑神经元，抑制肢体痉挛，防止癫痫发作，而拉莫三嗪能产生离子电压以阻碍脑电波反复放电，减少癫痫发作频率。但受孕期体内药物清除能力和体积分布变化的影响，两者单独口服进入患者体内可导致药代动力学发生变化，致使药物有效浓度降低，起效时间延长，进而影响癫痫控制，延缓疾病恢复[2]。吴洁等[3]发现，拉莫三嗪与左乙拉西坦联合用于癫痫患者具有良好疗效，可有效控制癫痫发作。但关于其用于妊娠期癫痫患者的研究较少，故本研究将对妊娠期癫痫患者予以拉莫三嗪联合左乙拉西坦治疗，旨在探讨其对患者癫痫发作频率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将中国人民解放军陆军第七十三集团军医院2020年1月-2021年10月收治的79例妊娠期癫痫患者作为研究对象。纳入标准：（1）均符合癫痫的诊断标准[4]，妊娠期间出现癫痫症状1～3次；（2）足月单胎妊娠；（3）妊娠早期规律服用叶酸；（4）神经系统发育正常；（5）孕周为21～34周。排除标准：（1）妊娠前伴有高血压、糖尿病等疾病；（2）营养吸收不良；（3）有家族遗传史；（4）对本研究所用药物过敏。按照随机数字表法分为A组（n=26）、B组（n=26）和 C组（n=27）。A组，年龄 21～39岁，平 均（29.72±5.16） 岁；病程2～9年，平均（6.15±0.74）年；孕周21～34周，平均（27.16±3.27）周；孕妇类型：经产妇11例，初产妇15例；发作类型：复杂部分性发作11例，单纯部分性发作9例，强直性阵挛性发作6例；癫痫发作频率：1～3次/月，平均（2.02±0.17）次/月。B组，年龄22～40岁，平均（30.01±5.11）岁；病程2～10年，平均（6.25±0.71）年；孕周21～34周，平均（27.35±3.21）周；孕妇类型：经产妇16例，初产妇10例；发作类型：复杂部分性发作9例，单纯部分性发作11例，强直性阵挛性发作6例；癫痫发作频率：1～3次/月，平均（2.05±0.16）次/月。C组，年龄22～41岁，平均（30.07±5.18）岁；病程2～9年，平均（6.29±0.58）年；孕周21～34周，平均（27.24±3.19）周；孕妇类型：经产妇18例，初产妇9例；发作类型：复杂部分性发作9例，单纯部分性发作8例，强直性阵挛性发作10例；癫痫发作频率：1～3次/月，平均（2.13±0.11）次/月。三组上述资料对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均实施常规抗癫痫治疗，期间按照食谱合理饮食，注意减轻患者压力，避免服用可能诱发癫痫的药物。A组予以左乙拉西坦（生产厂家：浙江普洛康裕制药，批准文号：国药准字H20193257，规格：0.5 g/片）治疗，饭后 30 min口服，起始剂量为2次/d，0.5 g/次，服用1周后根据患者病情可将每次剂量增加至1.5 g/次，2次/次，服用2～4周后根据患者耐受情况可每次增减0.5 g，2次/次。B组予以拉莫三嗪（生产厂家：三金集团湖南三金制药，批准文号：国药准字H20050596，规格：25 mg/片）治疗，口服，初始剂量为1次/d，25 mg/次，持续2周；然后为1次/d，50 mg/次，持续 2周。此后，每1～2周增加 1次剂量，最大增量为50～100 mg，直至达到维持剂量100～200 mg/d，每天给药1次或2次。C组予以左乙拉西坦联合拉莫三嗪治疗，两种药物用法、用量及疗程同上。三组均持续治疗至患者分娩。

1.3 观察指标及评价标准

观察三组脑电图表现改善效果、癫痫发作频率、妊娠并发症发生率及不良胎儿结局。（1）脑电图表现改善效果：癫样放电完全消失为正常，放电次数降低≥50%为明显好转，放电次数降低25%～49%为好转，放电次数降低＜25%为无变化[5]，总改善率=（正常+明显好转+好转）例数/总例数×100%。（2）癫痫发作频率：以治疗前癫痫发作频率为基础，统计三组治疗第1天至胎儿娩出期间癫痫无发作、发作频率无变化（与基线频率比较无变化）、发作频率增加（与基线频率比较增加≥50%）、发作频率减少（与基线频率比较减少≥50%）的发作情况。（3）妊娠并发症发生率：治疗期间统计三组妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、妊娠期贫血及妊娠肝内胆汁淤积的发生情况。（4）不良胎儿结局：分娩期间统计三组胎儿畸形、宫内窘迫、早产＜37周、低出生体重儿＜2 500 g及Apgar评分≤7分的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（±s）表示，三组间比较采用单因素方差分析；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，组间两两比较采用Bonferroni校正。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑电图改善效果对比

三组脑电图总改善率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组脑电图总改善率均高于A组和B组（P＜0.05）；但A组和B组脑电图总改善率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 三组脑电图表现改善效果对比[例（%）]

2.2 癫痫发作频率对比

三组癫痫发作频率对比，差异均有统计学意义（P＜0.05）；C组癫痫无发作、减少率均高于A组和B组，无变化、增加率均低于A组和B组（P＜0.05）；A组和B组癫痫发作频率对比，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 三组癫痫发作频率对比[例（%）]

2.3 妊娠并发症对比

三组妊娠期并发症发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 三组妊娠期并发症对比[例（%）]

2.4 不良胎儿结局对比

三组不良胎儿结局发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 三组不良胎儿结局对比[例（%）]

3 讨论

癫痫是由大脑神经元过度放电引起的神经系统慢性疾病，具有病因繁多、反复发作的特点，妊娠期患者占比较高，孕期癫痫一旦发作，极易导致妊娠相关并发症的发生，增加胎儿缺氧、早产风险，威胁胎儿生命[6]。因此，如何在妊娠期选择口服抗癫痫药物以减少癫痫发作，避免不良妊娠结局已成为临床研究热点。随着医疗卫生的发展，左乙拉西坦、拉莫三嗪等新型口服抗癫痫药物的出现已逐渐成为癫痫临床治疗的选择，可有效抑制脑内神经，减少疾病发作。但孕期生理变化会改变癫痫自然进程，影响药物在体内的处置过程，故单独使用拉莫三嗪或左乙拉西坦治疗妊娠期癫痫患者会因药代动力学改变而导致癫痫发作频率增加，影响疾病恢复[7]。左乙拉西坦药物起效时间为1.3 h，经口服后可对拉莫三嗪钠离子通道进行控制，以强化谷氨酸抑制效能，延长拉莫三嗪半衰期，改变药物有效浓度，增强药物控制作用，将其二者联合用于妊娠期癫痫患者可能会弥补药物单用的不足。

本研究中，三组脑电图总改善率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；C组脑电图总改善率均高于A组和B组（P＜0.05）；但A组和B组脑电图总改善率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。说明左乙拉西坦联合拉莫三嗪在提高脑电图改善率方面更有效。可能的原因是左乙拉西坦作为一种吡拉西坦衍生物，可通过与患者脑内突触囊泡蛋白2A相结合来调节囊泡循环，抑制神经递质释放，以保持突触囊泡正常形态，从而抑制癫痫异常放电[8]。而拉莫三嗪作为苯三嗪衍生物，可对电压依赖性钠通道进行阻断，保持突触前膜稳定，以防止神经递质出现兴奋性释放，有效减少癫痫样异常放电。刘慧[9]的研究显示，左乙拉西坦和拉莫三嗪联合具有协同作用，可利用二者双重机制有效控制癫痫发作，显著提高神经细胞膜电位稳定，进一步改善患者异常脑电图表现。张露等[10]也在其研究中表明，左乙拉西坦联合拉莫三嗪脑电图改善率显著高于单药组，本研究与其研究结果相符，支持本研究结果。

本研究中，三组癫痫发作频率对比，差异均有统计学意义（P＜0.05）；C组癫痫无发作、减少率均高于A组和B组，无变化、增加率均低于A组和B组（P＜0.05）；A组和B组癫痫发作频率对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明相较于单药治疗，左乙拉西坦联合拉莫三嗪更能有效降低癫痫发作频率。可能的原因是癫痫患者在妊娠期间肾血流量、肾小球滤过率显著增加，左乙拉西坦主要通过肾脏排出体外，这使得该药在患者妊娠作用下，将导致血浆清除率增加，血液药物浓度显著下降，其单独使用在控制癫痫发作方面效果也会显著下降，而拉莫三嗪起效速度慢，口服2.5 h后方可达到血浆峰浓度，故单独使用无法及时控制癫痫发作。但左乙拉西坦半衰期为6～8 h，其用药1.3 h后便可达到最大血药浓度，而拉莫三嗪是一种低肝脏摄取药，极少经肾脏排出。故两者联合一方面可利用左乙拉西坦对锥体神经元高电压的强抑制作用，通过结合脑内突触泡蛋白，解除神经负性变构剂，以抑制甘氨酸神经元对中枢神经的刺激效能，从而减少癫痫发作；另一方面亦可利用拉莫三嗪自身封闭电压作用直接作用于神经细胞以抑制病理性谷氨酸释放，有效避免因神经异常兴奋而引起的癫痫发作频率增加，有效控制癫痫发作[11]。同时，王媚瑕等[12]的回顾性研究显示，相较于治疗前，在接受左乙拉西坦单药治疗后约有40%的癫痫患者出现妊娠期癫痫发作频率增加或无变化，接受拉莫三嗪单药治疗在癫痫发作频率无变化及增加占比中占有31.8%，而接受拉莫三嗪联合左乙拉西坦治疗的患者中无发作占比显著升高（82.3%），发作频率增加及无变化人数降至8.7%，进一步表明两者联合的优越性。此外，本研究中，三组妊娠期并发症发生率、不良胎儿结局发生率对比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明左乙拉西坦联合拉莫三嗪不会增加妊娠期并发症和胎儿不良结局的发生风险。可能的原因是两者均具有较低的生物毒性，故两者可在增强癫痫控制率的同时有效保证用药的安全性。另谭敏杰[13]通过多中心研究探讨抗癫痫药安全性发现，左乙拉西坦联合拉莫三嗪安全性较高，不良胎儿结局发生率占比为6.56%，再次表明左乙拉西坦联合拉莫三嗪的用药安全性。

综上所述，相较于左乙拉西坦、拉莫三嗪单用治疗妊娠期癫痫发作患者，两者联合具有良好的脑电图改善效果，可有效降低癫痫发作频率，且不增加妊娠期并发症和不良胎儿结局的发生风险。