胰岛素与唑来膦酸联合治疗对2型糖尿病合并骨质疏松患者骨代谢胰岛β细胞影响分析

麦锦辉， 麦燕兴， 吴秀芹

(南方医科大学珠江医院， 广东 广州 510000)

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)为2型糖尿病(type 2diabetes mellitus，T2DM)常见并发症，可分为原发性与继发性两种类型，其中原发性是指绝经后OP或老年性OP；而继发性是由多种因素影响，譬如血糖代谢紊乱[1]。针对T2DM患者并发OP机制分析，可能与胰岛素不足有关，通过造成骨形成与骨吸收失衡，降低骨量或引起骨量流失，引发OP。目前临床针对该病常采用二磷酸化合物治疗，譬如唑来膦酸(Zoledronic Acid，ZOL)，通过抑制破骨细胞活性及降低其数量，改善骨质疏松情况[2]。但经研究发现，治标不治本，受胰岛素缺乏的影响，患者还是会再次出现骨量降低情况。因此临床提出在稳定控制血糖的基础上予以二磷酸化合物治疗，譬如胰岛素联合ZOL，从根本上解决骨量减少问题。但目前关于胰岛素联合ZOL是否能有效控制骨量降低情况发生尚无统一定论。据此，选取106例T2DM合并OP患者作为研究对象，旨在探讨胰岛素联合ZOL治疗对骨代谢、胰岛β细胞及安全性影响，以期为临床指导提供指导。

1 资料与方法

1.1临床资料:选取2020年1月至2021年8月诊治的106例T2DM合并OP患者作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组(予以ZOL联合阿卡波糖片治疗)与观察组(予以ZOL联合胰岛素治疗)，各53例。T2DM诊断标准：符合“中国2型糖尿病防治指南(2020年版)”[3]中的诊断标准，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)为6.5%～9.0%；13.3mmoL/L<空腹血糖(Fasting blood glucose，FPG)≥7.0mmoL/L。骨质疏松诊断标准：符合1999年WHO骨质疏松诊断标准[4]，且腰椎(L1～4)骨密度(Bone mineral density，BMD)T值≤-2.5。纳入标准：①确诊为T2DM合并骨质疏松；②体质量指数(Body Mass Index，BMI) 23～28kg/m2；③T2DM病程≤3年；④入院前至少3个月血糖未达标者。排除标准：①患有心、肝、肾等器质性疾病；②甲亢、甲状腺功能减退、甲状旁腺疾病及代谢性骨病等；③合并恶性肿瘤者。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法:对照组予以ZOL(Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字H20150049)治疗，剂量4mg/次，1次/年，静脉滴注，滴注时间≥15min。阿卡波糖片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H19990205)，口服剂量50mg/次，3次/d，服用2个月。观察组予以胰岛素联合ZOL治疗，超短效胰岛素诺和锐30[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字S20133006]，皮下注射剂量0.5～10U·kg-1·d-1)；ZOL剂量同对照组一样。

1.3观察指标:①生化指标：于治疗前、治疗2个月后采用ELISA测定碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)、骨特异型碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)，选择罗氏COBAS INTEGRA 800全自动生化分析仪，试剂盒购于上海泸尚生物技术有限公司。采用罗氏Cobas 8000电化学发光法及配套试剂盒测定护骨素(Osteoprotegerin，OPG)。②胰岛细胞功能计算：采用稳态模型(Homa)计算，胰岛素分泌指数 (homeostasis model assessment beta cellfunction，HOMA-β)=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)；胰岛素抵抗指数(homeostasismodel assessment insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。③不良反应：于治疗期间有无恶心/呕吐、头痛、眩晕、腹胀/腹痛、皮疹。

2 结 果

2.1两组骨代谢指标比较:治疗前，两组的ALP、BAP、OPG相比，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的ALP、BAP、OPG高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组骨代谢指标比较

2.2两组胰岛β细胞功能比较:治疗前，两组的HOMA-β、HOMA-IR比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组的HOMA-β高于对照组，而HOMA-IR低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组胰岛β细胞功能

2.3两组不良反应观察:观察组恶心/呕吐出现2例、眩晕和皮疹各出现1例；对照组恶心/呕吐出现3例，头痛和腹胀/腹痛各出现1例，眩晕出现2例；两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组不良反应情况比较n(%)

3 讨 论

经流行病学[5]调查，约有二分之一的糖尿病患者伴有骨量减少。据临床统计，T2DM合并骨质疏松发生率高达27.00%。针对其作用机制分析，发现T2DM患者出现OP与高渗性利尿有关，通过造成磷、钙、镁等元素流失，减少骨量，加之机体内胰岛素的缺乏或不足、蛋白质合成代谢障碍等因素影响，也会在一定程度上减少骨基质形成，降低骨密度。现阶段，临床主要采用钙剂、维生素D、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、双磷酸盐等药物治疗T2DM合并OP。但经临床实践发现，钙剂、维生素D疗效欠佳；选择性雌激素受体调节剂虽然疗效显著，但存在较为明显的不良反应，患者无法耐受；降钙素也具有较为理想效果，能通过抑制骨吸收，减轻骨痛，但同样也存在不足，即在服用过程中极易发生抗原抗体反应及过敏反应，故而在临床上受到一定限制[6,7]。ZOL是一种抗代谢性骨病药物，因骨吸附能力强，能有效抑制骨细胞活性[8]。针对其药理作用分析，发现该药物具有促进骨质生成和降低破骨细胞活性作用；另外，也能通过对破骨细胞吸附能力的抑制，诱导其凋亡，进而减少骨细胞数量[9]。

基于对ZOL的研究，本文纳入的106例T2DM合并OP患者均予以该药物治疗，在骨代谢指标比较中可见，两组患者治疗后的ALP、BAP、OPG均高于治疗前。说明ZOL的使用有利于改善骨代谢。其中，ALP、BAP均是一种反映骨形成、成骨细胞活性的特异性指标；而OPG为骨保护蛋白，具有调节骨吸收、骨形成作用。糖尿病患者受高血糖状态影响，能通过增加成骨细胞中活性氧表达和促进破骨细胞生成，降低ALP、BAP、OPG表达，减少骨细胞数量，引发OP；而T2DM患者并发OP更容易降低骨代谢水平。故在治疗前，两组患者的ALP、BAP、OPG水平均低于正常值；而ZOL治疗有利于抑制破骨细胞和激活成骨细胞，通过加速软骨结构的新生及其代谢，达到提高骨密度的目的[10]。另外，在组间比较中，发现观察组治疗后的ALP、BAP、OPG改善程度较对照组明显，究其原因分析可能与胰岛素控制血糖水平比降糖药更理想有关。

胰岛素β细胞功能缺陷为T2DM发病的重要环节。在正常情况下，胰岛素具有驱动血液葡萄糖进入细胞内部作用，但T2DM的发生使机体血糖水平升高，胰腺则会通过生产额外的胰岛素来驱动血糖进入细胞内部，维持正常血糖。而胰腺长时间失代偿、超负荷分泌胰岛素来满足机体需求，极易导致β细胞衰竭、凋亡[11]。上述已说到长时间处于高血糖状态下，能对骨密度造成不利影响，而胰岛β细胞的衰竭或凋亡又会加重糖代谢紊乱，导致患者病情逐渐恶化。故本文推测胰岛素β细胞功能缺陷也是导致T2DM患者并发OP的危险因素之一。另外，胰岛素缺乏也会导致骨增量减少，当骨吸收仍处于正常，甚至速率增加状态时，则会打破骨增量和骨吸收之间的平衡，并通过降低骨强度和增加骨脆性，引发骨折事件，因此认为T2DM患者并发OP与胰岛素缺乏密切相关。HOMA-β、HOMA-IR为临床评估胰岛β细胞功能的重要参考。在本文研究结果中可见，两组患者的HOMA-β、HOMA-IR处于异常表达状态，而在实施相应治疗后，两组患者的HOMA-β、HOMA-IR较治疗前明显改善，尤其是观察组，改善程度更为明显。经分析可能与观察组采用胰岛素治疗有关。胰岛素属合成激素，从根本上为糖尿病患者补充胰岛素，有利于避免胰岛β细胞失代偿现象的发生；并且胰岛素的补充也能促进骨细胞增殖和诱导其分化，从而发挥成骨作用。另外，在药物不良反应比较中，观察组恶心呕吐出现2例、眩晕和皮疹各1例；而对照组恶心呕吐出现3例，眩晕2例，头痛、腹胀/腹痛各1例，两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义，提示胰岛素联合唑来膦酸联合治疗并不会增加不良反应，具有较高的安全性。

综上所述，胰岛素联合ZOL治疗疗效显著，对改善骨代谢和胰岛β细胞功能具有重要意义。本研究不足：本研究是一项单中心的随机对照试验，加之样本量相对较少，可能存在不足，还需进行大样本多中心的前瞻性随机对照研究，论证上述结果。