系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病变相关影响因素及其预测模型的构建

王 婷， 王 丽， 张育安

(云南省第三人民医院， 云南 昆明 650011)

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)属自身免疫性疾病，全球平均发病率为12～39/10万，中国发病率约为30.13～70.41/10万，男女比例约为1∶9[1,2]。血栓性微血管病变(Thrombotic microangiopathy，TMA)是SLE主要并发症之一，若未采取有效救治措施，极易诱发急性肾损伤、神经功能缺陷，增加病死风险[3]。据统计，SLE继发TMA患者病死率高达90%，尽早明确SLE继发TMA影响因素是降低病死率[4]。目前虽有SLE继发TMA患者临床特点及预后相关研究，但关于其影响因素尚无循证支持，本研究拟分析SLE继发TMA相关影响因素，构建预测模型及评分标准，以期为本病诊治提供有利参考。

1 资料与方法

1.1一般资料:本研究征得我院伦理委员会审核通过。选取2018年1月至2022年1月我院156例SLE继发TMA患者作为研究组，按照1∶1原则，纳入156例同期SLE患者作为对照组。纳入标准：符合SLE诊断标准[5]；符合TMA诊断标准[6]。排除标准：其他病因所致TMA；重要脏器病变；近2个月内接受免疫抑制剂或糖皮质激素；全身感染；凝血机制异常。

1.2方法:资料收集：从本院风湿免疫科数据库调取性别、年龄、SLE病程、吸烟史、饮酒史等人口学特征。系统性红斑狼疮病情活动指数(Systemic lupus erythematosis disease activity index，SLEDAI)评估标准：分为重度活动(≥15分)、中度活动(10～14分)、轻度活动(5～9分)、无活动(≤4分)4个等级。入院当天清晨，采集4mL外周静脉血，取2mL血液标本离心，血管性血友病因子裂解蛋白酶-13(A disintegrin-like andmetalloproteinase with thrombospond in type-1 domain 13，ADAMTS-13)采用残余胶原结合试验测定，同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)采用化学发光测定，血肌酐(Serum creatinine，Scr)采用全自动生化分析仪(AU-640)测定，补体C3、补体C4采用放射免疫比浊法测定；取2mL血液标本肝素抗凝，CD154采用流式细胞术测定，血小板计数(Platelet，PLT)、血红蛋白(Hemoglobin，Hb)采用全自动血常规分析仪(sysmr×800i)测定。

2 结 果

2.1两组临床特征及实验室指标:研究组SLE病程、SLEDAI评分及外周血Hcy、CD154水平高于对照组，外周血PLT、ADAMTS-13水平低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床特征及实验室指标

2.2SLE继发TMA多因素分析及预测模型构建:以SLE继发TMA为因变量(发生=1，未发生=0)，将表1中P<0.05指标(SLEDAI评分、Hcy、PLT、CD154、ADAMTS-13均以平均分为界限，≤平均值=1，>平均值=2)作为自变量，结果显示，SLEDAI评分及外周血Hcy、CD154是SLE继发TMA的危险因素，外周血PLT、ADAMTS-13是SLE继发TMA的保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 SLE继发TMA多因素分析

2.3Logistic回归模型对SLE继发TMA预测价值:ROC曲线分析显示，Logistic回归模型预测SLE继发TMA的AUC为0.917(95%CI：0.881～0.945)，预测灵敏度为92.95%，特异度为71.15%。见图1。

图1 Logistic回归模型对SLE继发TMA的预测价值

2.4SLE继发TMA评分标准的构建:参考2.2中建立的Logistic回归模型的β值及其变量类型，建立SLE继发TMA的评分标准，见表3；根据设定的评分标准对所有患者进行评分，通过比较其实际评分与TMA发生情况，将患者划分为低风险(0～11分)、中风险(11～18分)、高风险(19～24分)。见表3。

表3 SLE继发TMA评分标准的构建

2.5SLE继发TMA量表的信效度评价:SLE继发TMA量表的Cronbach's α系数为0.840，提示该量表内部一致性信度良好；各因子间及因子与量表总分的相关系数在0.590～0.783，表明量表内部具有一定的集合效度和区分效度；采用探索性因子分析来检测量表的理论结构，发现因子载荷为0.665，提示结构效度良好。

3 讨 论

SLE继发TMA为罕见疾病，发病率为0.5%～10%，其中女性发病率为72.2%～82.90%[7,8]。相比于单纯SLE，SLE继发TMA具有病情重、预后差等特点，需早期积极治疗。需注意的是，SLE、TMA临床表现形式相似，临床鉴别诊治难度大，明确其临床表现及客观指标对疾病鉴别诊治意义重大。

SLEDAI系统是评估SLE活动性金标准，SLEDAI评分越高，皮疹、脱发、发热、关节炎等症状越严重，并发TMA风险越高，充分佐证SLEDAI评分升高是SLE继发TMA高危因素这一观点[9]。本研究还发现，PLT水平越低，SLE继发TMA风险明显增加，考虑原因与两方面有关，一方面与血管内皮细胞损伤有关，释放过量黏附蛋白，促使血小板聚集；另一方面与血管壁炎症反应有关，可加剧血管内皮损伤，阻塞血管。另有学者指出，TMA的形成会消耗大量血小板，加之绝大多数SLE继发TMA患者存在严重肾功能损伤，需行血液透析治疗，而血液透析治疗所致出血、心血管并发症均可增加患者死亡风险[10]。由此可见，动态监测SLE激发TMA患者PLT变化情况对控制疾病进程、改善预后具有积极意义。

TMA发生机制与抗体介导的ADAMTS-13活性降低、I因子及H因子活性降低有关[11]。ADAMTS-13可通过裂解血管性血友病因子(vWF)vWF，抑制血栓形成。张素真等[12]学者指出，SLE合并TMA患者血清ADAMTS-13水平明显低于单纯SLE患者，与本研究观点一致。进一步分析发现，ADAMTS-13是SLE继发TMA影响因素，说明低水平ADAMTS-13可增加TMA发病风险，有望成为治疗TMA新靶点之一。本研究还发现，研究组CD154水平高于对照组，且高CD154是SLE继发TMA独立预测因子，可见CD154参与SLE继发TMA病理过程。CD154是B淋巴细胞与活化因子结合的关键因子，持续高表达可促进自身抗体形成，增加人体狼疮抗凝物生成量，加重SLE病情，促进TMA形成，但具体机制尚未清晰。Hcy是四碳含硫氨基酸，高Hcy是血管病变独立危险因素。李建军等学者指出，狼疮性肾炎血管病变患者血清Hcy水平高于无血管病变患者，提示Hcy在狼疮性肾炎血管病变中起着关键作用。在此背景下，本研究对比SLE并发TMA和SLE患者血清Hcy水平变化，结果发现研究组血清Hcy高于对照组，Hcy水平升高是SLE继发TMA高危因素，可能机制为：①Hcy可介导过氧化氢、氧自由基生成，破坏血管内皮功能；②Hcy可强化机体二磷酸腺苷对血小板聚集作用，抑制内皮纤溶活性，还可强化纤维蛋白与脂蛋白a亲和力，干扰血管内皮纤溶活性，促进血栓形成；③Hcy可刺激炎性细胞(中性粒细胞、巨噬细胞)，参与动脉粥样硬化过程中炎症反应，促进动脉粥样硬化，加快TMA形成。

以往虽有SEL继发TMA相关报道，但多局限于临床特征及实验室指标差异分析，本研究在此基础上构建SLE继发TMA的预测方程，该模型预测AUC为0.917(95%CI：0.881～0.945)，呈现较高预测价值。其次本研究创新性构建SLE继发TAM的评分标准，划分为3个风险等级，有望成为评估SLE继发TMA发生风险的有效方法。

综上所述，SLEDAI评分及外周血Hcy、PLT、CD154、ADAMTS-13水平是SLE继发TMA影响因素，以此构建列线图预测模型有助于预测TMA发生风险，指导临床诊治。但本研究样本量有限，日后研究需多中心、多渠道选取样本，提高样本代表性，佐证本研究结论。