食管癌术后并发肺部感染病原菌分布及与患者血清TNF-α IL-1β IL-8的关系

司盼盼， 宁光耀， 卢 晨， 方汉林

(安徽医科大学第一附属医院普胸外科， 安徽 合肥 230031)

食管癌是临床常见消化道恶性肿瘤，在我国的发病率及死亡率均较高，胸腔镜下食管癌根治术是目前临床治疗该疾病的主要手段，通过直接切除肿瘤病灶，达到减轻吞咽困难、咽痛等临床症状、提高患者生存质量的目的[1]。肺部感染是食管癌患者术后常见并发症，且抗生素的过度治疗可提高病原菌的耐药性，易引起肺部感染久治不愈，严重时可致呼吸系统衰竭，危及患者生命[2]。血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)及白细胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)作为细胞因子，局部低表达水平可参与机体的正常免疫应答，而异常表达时可使机体出现全身性炎症反应、血管扩张、发热、恶病质等[3]。以往研究表明，炎症细胞因子在食管癌术后肺部感染并发症的发生、发展过程发挥重要作用，但临床较少研究肺部感染与血清TNF-α，IL-1β及IL-8表达之间的关联[4]。因此，本文拟探讨食管癌术后并发肺部感染患者血清TNF-α，IL-1β及IL-8表达水平，分析血清TNF-α，IL-1β及IL-8表达与肺部感染的相关性，为临床防治肺部感染提供参考依据，改善患者预后。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2020年1月至2021年1月我院收治的98例行胸腔镜下食管癌根治术患者。纳入标准：①临床诊断为食管癌；②均择期行胸腔镜下食管根治术；③肺部感染患者符合《医院感染诊断标准》[5]：白细胞计数≥1.2×109L-1；影像学检查显示肺内有浸润影、磨玻璃影、间质性改变或伴有胸腔积液；体温持续在38.5℃以上；存在咳嗽发热、咯脓痰或胸痛等临床症状；肺部听诊存在湿啰音。满足上述5项中的任意4项即可确诊为肺部感染；④病历资料完整。排除标准：①入院前已存在肺部感染或接受抗癌药物治疗；②伴其他部位感染；③合并重要脏器功能不全或其他恶性肿瘤。根据术后肺部感染情况分为感染组32例和未感染组66例。按照肺部感染CURB-65评分标准[6]将肺部感染患者分为轻度组14例、中度组11例及重度组7例。评分内容：意识障碍；血尿素氮>7mmoL/L；呼吸频率≥30次/min；收缩压<90mmHg或舒张压≤60mmHg；年龄≥65岁。上述内容满足一项计1分，总分0～1分为轻度；2～3分为中度；4～5分为重度。

1.2方 法

1.2.1菌种鉴定：患者均于术后清晨漱口后连续采集3次痰液样本，接种于培养基中，在37℃下持续培养48h，采用微生物分析仪(Bios Merieumx，VITEK)进行菌种分离与鉴定，至少2次病原学培养同一种病原菌时可鉴定为此种致病菌。质控菌种为肺炎克雷伯菌CMCC46117、金黄色葡萄球菌CMCC26003、白色假丝酵母菌CMCC98001，均来源于中国医学微生物菌种保藏管理中心(China Microbiological Culture Collection Center，CMCC)。

1.2.2一般资料收集：记录并整理患者年龄、性别、体质指数(Body Mass Index，BMI)、病程、长期吸烟史(每日吸卷烟1支以上，连续或累计超出6个月)、基础疾病、病理类型、临床分期、肿瘤部位、手术时间、住院时间等。

1.2.3实验室指标测定：采集所有患者术后清晨空腹静脉血3mL，经2500r/min，15min离心后取其血清，采用酶联免疫吸附法检测血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平，所用试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

2 结 果

2.1肺部感染病原菌分布：对32例合并肺部感染患者痰液样本进行培养分析，共分离出44株病原菌，其中革兰氏阴性菌占59.09%，革兰氏阳性菌占34.09%，真菌占6.82%，见表1。

表1 肺部感染病原菌种类及占比(%)

2.2肺部感染组与未感染组临床资料比较：感染组患者中有长期吸烟史、糖尿病、肿瘤位于上/中段、CURB-65评分>2分的占比长于高于未感染组，比较有差异，具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 肺部感染组与未感染组一般资料对比

2.3感染组与未感染组炎症因子比较：感染组血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于未感染组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 感染组与未感染组炎症因子比较

2.4不同程度肺部感染患者炎症因子比较：不同程度肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平比较有差异(P<0.05)；重度组患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于轻度组及中度组(P<0.05)，中度组患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于轻度组(P<0.05)，见表4。

表4 不同程度肺部感染患者炎症因子比较

2.5患者合并肺部感染危险因素多元逐步Logistic回归分析：选取单因素分析中有统计学意义的数据进行多因素分析(α入=0.05，α出=0.10)，纳入各因素进行赋值：长期吸烟史(无=0，有=1)、合并糖尿病(无=0，有=1)、肿瘤位置(下段=0，上/中段=1)、CURB-65评分(≤2分=0，>2分=1)、TNF-α(<7.44μg/L=0，≥7.44μg/L=1)、IL-1β(<38.21μg/L=0，≥38.21μg/L=1)、IL-8(<34.25μg/L=0，≥34.25μg/L=1)；以肺部感染情况为因变量(未感染=0，感染=1)。多元Logistic回归分析显示，长期吸烟史、合并糖尿病、肿瘤位于上/中段、CURB-65评分>2分、TNF-α≥7.44μg/L、IL-1β≥38.21μg/L、IL-8≥34.25μg/L是食管癌术后患者并发肺部感染的危险因素(P<0.05)，见表5。

表5 患者合并肺部感染危险因素多元Logistic回归分析

2.6肺部感染患者炎症因子水平与CURB-65评分的相关性分析：肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均与CURB-65评分呈正相关(r=0.516、0.589、0.536，P<0.05)。见图1～3。

图1 TNF-α与CURB-65评分相关性分析

图2 IL-1β与CURB-65评分相关性分析

图3 IL-8与CURB-65评分相关性分析

3 讨 论

胸腔镜下食管癌切除术是目前临床治疗食管癌的主要手段，具备良好疗效，但手术过程较为复杂，术后并发症较多，以呼吸道致病菌感染为主的肺部感染最为常见，有近三分之一的食管癌术后患者因肺部感染死亡。故而明确患者肺部感染情况是降低患者死亡率、提高生存质量的重要途径。本研究的痰培养结果显示：革兰氏菌及真菌均可引起患者继发性肺部感染，其中以肺炎克雷伯菌感染居多，这可能与肺炎克雷伯菌分布广泛、长期存活、易黏附于组织表面且细菌耐药性增加有关。

本研究结果显示：感染组患者中有长期吸烟史、糖尿病、肺部疾病的占比长于高于未感染组，提示长期吸烟史、糖尿病及肺部疾病与食管癌患者并发肺部感染密切相关，后经多元Logistic回归分析证实，长期吸烟史、合并糖尿病及肿瘤位于上/中段、CURB-65评分>2分均是食管癌术后患者并发肺部感染的危险因素。究其原因可能为：长期吸烟患者肺部气管纤毛病变可影响气管自我清洁功能，使得肺部防御机制减弱，易遭受致病菌侵袭。若患者本身合并有糖尿病，高血糖可加重代谢紊乱，体内蛋白质的合成显著下降，中性粒细胞吞噬功能明显减弱，免疫力降低，机体无法抵御病原菌的侵袭，且血糖浓度过高容易成为病原菌的良好培养基，细菌繁殖能力增强，增加感染风险，高糖对内皮细胞有明显的损伤作用，破坏尿道黏膜屏障，导致细菌更易侵入[7]。手术过程中切除高位肿瘤时，较易损伤喉返神经，声门关闭不全，术后易出现反流症状或误吸，可能进一步增加肺部感染发生率。CURB-65评分是对患者意识障碍、呼吸频率、氮质血症、低血压等情况的综合评估，有研究证实，以上评估内容均与肺部感染的发生有关，可有效反映肺部感染严重程度[8]。

TNF-α作为细胞因子，既可抑制肿瘤细胞的生长，也可作为炎症介质，由单核巨噬细胞等大量释放后可引起炎症反应及过度免疫应答；IL-1β属于白细胞介素中的重要成员，可诱导多种促炎细胞因子的分泌，其异常表达可使机体出现全身性炎症反应；TNF-α、IL-1β等细胞因子的大量分泌可刺激淋巴细胞、内皮细胞、单核细胞等释放IL-8，该细胞因子能够激活中性粒细胞，参与中性粒细胞介导的炎症反应[9]。本研究显示：感染组血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于未感染组，重度感染组患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于轻度组及中度组(P<0.05)，中度感染组患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于轻度组，且危险因素分析结果显示高表达水平的血清TNF-α、IL-1β及IL-8是食管癌术后患者并发肺部感染的危险因素，提示随着血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平的升高，患者肺部感染风险增加，肺部感染病情加重。分析原因为：致病菌侵入呼吸道黏膜及肺组织后释放内毒素可诱导NLRP3炎症小体被激活，激活后的NLRP3炎症小体参与介导TNF-α、IL-1β、IL-8等细胞因子的分泌及生物活性的产生，细胞因子间相互作用发挥炎症级联反应[10]。商江丽等[11]研究表明，炎症细胞因子的表达水平可作为食管癌术后患者炎症反应的血清标记物，患者自身代偿能力无法承受血清TNF-α、IL-1β、IL-8的大量分泌则会引起全身性炎症反应，并对心、肺、肾等组织细胞造成损伤，患者免疫调节功能失衡，增加病原菌侵袭诱发肺部感染风险。本研究还显示：肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8表达水平均与CURB-65评分呈正相关，进一步证实血清TNF-α、IL-1β及IL-8表达水平能反映食管癌术后患者肺部感染严重程度。何小平[12]等研究表明，抑制细胞因子造成的过度炎症及级联反应对减轻患者肺部感染情况有一定的促进作用，可明显降低细胞因子对肺组织的损害，改善肺功能。

综上所述，食管癌术后肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8呈高表达水平，且血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平与肺部感染严重程度密切相关，临床可通过检测血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平评估患者食管癌术后肺部感染的发生及发展情况。