未破裂卵泡黄素化综合征中医证型与证素分布特点的文献研究

徐哲昀 张盈盈 王颖巨 雷 蕾 俞 佳 丁彩飞

未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）指卵泡成熟后不破裂排出卵子，而发生原位黄素化并分泌孕激素，使机体发生与排卵周期类似的变化，是导致排卵障碍性不孕的一个重要原因[1]。随着超声卵泡监测技术与促排药物的广泛运用，LUFS 的检出率和发病率呈增高趋势，在不孕症患者中达25%～45%[2]。目前对LUFS 的治疗方法主要有药物、手术、辅助生殖技术等，但易致“高排卵率、低妊娠率”、卵巢过度刺激综合征、多胎妊娠等风险[3-5]。近年来，中医药在诊治LUFS 中的作用受到关注，许多学者针对LUFS 的辨证施治提出独到观点，但缺乏统一标准，不利于临床推广。因此，本文拟通过分析文献中LUFS 的中医证型、证素分布特点，为建立系统、规范的LUFS 中医辨证体系提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 根据不同数据库特点，以“未破裂卵泡黄素化综合征”“LUFS”及其中英文同义词为关键词，检索万方数据知识服务平台、中国知网、维普中文期刊服务平台等数据库。由双人独立检索并交叉核查。检索时限均为建库时间至2020 年12 月。

1.2 纳入标准 （1）符合LUFS 西医诊断标准[6]；（2）文中包含明确中医证型及证候描述；（3）文章类型为临床研究或经验总结，来源于学位论文、期刊或会议。

1.3 排除标准 （1）内容重复或多语言发表；（2）同一研究团队发表、临床资料存在重叠；（3）全文获取困难；（4）前后叙述不一致，或其他疑似数据伪造情况。

1.4 文献筛选和资料提取 使用Endnote X9 软件管理文献，由双人按上述标准独立筛选文献、提取资料并交叉核查，意见不同时请第三方协助仲裁。针对本研究自行设计Excel 表格存储相关数据，包括文献标题、作者、类型、期刊、发表时间、证型名称等。

1.5 证型规范化 由于各文献中对于LUFS 的中医证型表述不同，故需规范所得数据，本文以《中药新药临床研究指导原则》[7]、《中医药学名词》[8]、《中医妇科学》[9]为参考。例如：肾精亏虚证、肾气亏虚证统一为肾虚证；肝肾不足证、肝肾血虚证、肝肾精亏证统一为肝肾阴虚证。对于上述参考标准均未涉及的证型，如肾虚血瘀证、肾虚肝郁证等，按原文表述保留。

1.6 证素提取 在充分理解各证型病机的基础上，依据《证素辨证学》[10]提取证素，确保每一证型至少对应一个病位证素和一个病性证素。例如：肾虚血瘀证的病位证素为肾、胞宫，病性证素为精亏、血瘀。如遇争议交由专家组讨论。

1.7 统计学方法 应用SPSS statistics 25.0 软件对LUFS 中医证型与证素的频数、频率及组合情况进行统计，运用Pearson 相关系数法对高频证素进行系统聚类。

2 结果

2.1 文献筛选与纳入 根据检索策略，共检出文献2548 篇，剔除重复文献后剩余1321 篇，阅读标题与摘要后排除1019 篇不符合纳入标准的文献，剩余302 篇文献进行全文阅读，同时人工复检综述类文献中的引文，最终纳入文献83 篇。

2.2 证型分布情况 经规范化处理后，LUFS 共有26 种中医证型，总频数为136 次，其中最常见的证型为肾虚血瘀证（29.4%），其次为肝郁证（8.8%）、肾虚肝郁证（8.1%）、血瘀证（7.4%）、肾虚证（5.9%）、痰湿证（5.9%）等。见表1。

表1 排名前10 位的未破裂卵泡黄素化综合征中医证型分布情况（总频数为136 次）

2.3 证素分布情况 LUFS 的病位证素有胞宫、肾、肝等5 种，总频数为224 次，以肾（41.1%）最常见，其次为胞宫（35.3%）、肝（18.3%）；病性证素有精亏、血瘀、气滞等11 种，总频数为227 次，以精亏（29.1%）、血瘀（29.1%）最常见，其次为气滞（14.4%）、阳虚（7.5%）、湿（5.3%）、阴虚（5.3%）。见表2。

表2 未破裂卵泡黄素化综合征病位、病性证素分布情况（总频数为病位证素224 次、病性证素227 次）

2.4 证素组合规律 LUFS 的证素组合以四证素组合占比最高，其中肾+胞宫+精亏+血瘀最常见，二证素组合以肝+气滞最常见，三证素组合以胞宫+痰+湿最常见，六证素组合仅胞宫+肾+肝+血瘀+精亏+气滞一种。见表3。

表3 频数≥4 次的未破裂卵泡黄素化综合征证素组合情况

2.5 证素聚类分析 对出现频数≥4 次的证素进行系统聚类分析，生成树状图（见图1），结合中医诊断学知识，在组间距离23～24 处作一垂线，将证素分为以下3 类：（1）肝、气滞；（2）脾、阳虚、阴虚、痰、湿；（3）肾、胞宫、精亏、血瘀。

图1 频数≥4 次的未破裂卵泡黄素化综合征证素系统聚类树状图

3 讨论

LUFS 起病隐匿，多数患者因不孕或卵巢肿物就诊，属于中医“不孕症”“断续”“全不产”“癥瘕”等疾病范畴。由于缺乏典型的临床表现，如何准确进行辨证施治是中医诊疗该病的重点与难点。证素是构成中医证型的基本要素，能简明反映一个证型病机的本质[9]，研究疾病的证型、证素分布特点，有助于更科学、规范地指导临床辨证。通过准确的辨证施治，有望改善患者排卵障碍，达到“促孕种子”的目的。

中医认为，排卵时胞宫、冲任气血发生氤氲状活动，肾精旺盛，癸水充足，滋养卵泡、卵子，此为卵子成熟的物质基础；气机调匀，血脉通和，胞宫、胞脉气血畅达，此为卵子排出的必要条件；阳气温盛，推动气血流行，利于形成氤氲之势，此为排卵活动的动力来源。以上任意环节出现问题，都可能导致LUFS 发生。本研究中频数前3 位的证型、病性及病位证素较为一致，表明“肾虚、血瘀、肝郁”是LUFS 辨证的核心要点，符合中医对排卵过程的理解。王瑞和胡小芳[11]提出辨治LUFS 需关注虚实两端，虚证主要责之肾虚，实证主要责之肝郁气滞、寒凝血瘀。李京枝教授[12]认为，肾虚血瘀是LUFS 的主要病机，同时可兼肝郁、痰湿等实邪。李力[13]对LUFS 用药规律进行分析，发现该病处方以四物汤为基础，配伍活血化瘀、平补肝肾、疏肝理气等品。可见本研究结果与目前主流学术思想基本相符，能较好地反映LUFS 的辨证思路。本研究还发现，阴虚证、阳虚证是LUFS 的常见证型，且阴虚主要在肾、肝，阳虚主要在肾、脾。《张氏医通·诸血门》云：“气不耗，归精于肾而为精，精不泄，归精于肝而化清血。”《医宗必读·虚痨》云：“脾、肾者，水为万物之元，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百病不生。”肝肾精血同源互化，滋养天癸，育卵成熟；脾肾阳气相助相赞，蒸腾气血，助卵排出；三脏阴阳平衡，共同构成月经周期中的阴阳节律，促进阴阳转换，推动气血蒸化。阴阳偏失者，月事虽以时下，机体节律却已怠坏，时至“的候”而无卵排出，故不能有子。诊治上应注意分析阴虚、阳虚的偏颇，厘清脏腑间关系，体现肝、脾、肾同调的整体观念。此外，现有文献中关于痰湿型LUFS 的临床研究相对较少，但本研究表明，痰湿证也是LUFS 的重要证型之一。脾主运化，脾虚则水停，聚湿成痰，湿性重滞，流注下焦，壅塞脂膜，阻滞气血，影响排卵，且久病易与瘀血交结为患，故临床亦需关注。由此可知，LUFS 作为一种特殊的排卵障碍性疾病，尤重“虚实之辨”，既要考虑肾、肝、脾不足之“虚”，又要顾及胞宫血瘀、气滞、痰凝之“实”，而这种“虚实夹杂”的证候特点正是本病辨证的核心所在。

聚类分析共获得3 组聚类，其中（1）、（3）分别对应肝郁证和肾虚血瘀证，与频数统计结果吻合，证实“肾虚、血瘀、肝郁”是该病最主要的辨证思路。聚类（2）病位在脾，病性含阳虚、阴虚、痰、湿。脾土居中，化生万物，濡养百骸，脾虚则阴阳化源不足，无法如期转换，导致LUFS 发生。许多学者认同阴阳两虚证在LUFS 辨证中的地位。尤昭玲教授认为阴精滋养卵子塑形成熟，阳气促进卵泡排卵柱头形成并鼓动卵子排出，十分重视脾肾阴阳虚损证[14]。谈勇指出肾中阴阳失调是LUFS 的病理基础，序贯运用滋阴补阳方治疗本病[15]。因此在辨证时应关注患者脏腑怯弱、阴阳俱不足的病理状态，在调补肝肾的同时，加强对脾虚证候的重视程度。《素问·至真要大论篇》曰：“诸湿肿满，皆属于脾。”脾虚运化无力，致使水液停聚，产生湿浊痰饮，阻碍排卵。聚类分析揭示了脾虚与痰湿间的紧密联系，提示痰湿型LUFS 往往合并脾虚，临床诊疗时应注意审别。

综上所述，LUFS 的中医证候特点为“虚实夹杂”，虚证主要为肾、肝、脾之精气阴阳亏虚，实证主要为胞宫气滞血瘀、痰湿壅阻，辨证要点可概括为“虚、瘀、郁、湿”。但目前关于LUFS 中医辨证的研究尚处于起步阶段，后期有待开展多中心、大样本的横断面研究，并进一步探究证候与生殖激素水平、血流动力学参数、精神心理症状量表积分等客观化指标间的关联，促进该病中医辨证体系的发展与完善。