脑脓肿患者术后抗感染治疗的药学监护

杨怡侠

呼和浩特市蒙医中医医院临床药学室，内蒙古呼和浩特 010000

过去几十年中，细菌性脑脓肿的诊断和治疗虽然取得了重大进展，但脑脓肿仍是严重危及生命的疾病。脑脓肿可由外伤性脑损伤、既往神经外科手术、局部感染的邻近扩散或全身感染的血行扩散引起。治疗手段中外科手术和药物治疗是必不可少的，脑脓肿的预后可能出现长期后遗症和复发风险，需密切随访[1]。脑脓肿的感染源大多来自临近颅底结构的组织器官感染，如鼻窦炎、中耳炎、牙周感染等，以及继发于开放性颅脑损伤及颅脑手术引起的细菌感染[2]。一旦确诊脑脓肿，应立即使用抗生素治疗。脑脓肿病灶的类型不同，使用抗菌药物方案也不同。由于脑脓肿抗菌治疗疗程一般为6～8 周，长时间使用抗菌药物会引起皮疹、 肝肾功能损害及白细胞减少等不良反应[3]。本文对1 例青霉素、头孢菌素类过敏的脑脓肿患者术后抗感染治疗进行全程药学监护，与医生多次沟通治疗方案，提出合理化建议，并且及时发现和治疗过程中多次发生的药物不良反应，确保患者治疗安全有效。

1 病例资料

患者，男，50 岁。身高174 cm，体重80 kg，于2021年4月21日因“头痛34 d，左侧肢体活动不利30 d”入住呼和浩特市蒙医中医医院。患者青霉素、头孢菌素过敏史（皮试阳性），长期饮酒和吸烟史，无肝病史、手术史。2021年3月17日出现头痛，诱因不明，以前额部为主，性质呈闷痛，自行口服天麻头痛丸后，症状未见明显缓解。3月19日出现左侧肢体活动不利，自觉左侧肢体笨拙，左上肢握力减退，左下肢走路拖地，经休息症状未见明显改善。3月24日就诊于呼和浩特市蒙医中医医院，经查诊断为右侧额叶占位性病变伴脑组织水肿。4月2日就诊于北京某医院，考虑“脑脓肿”，于4月12日行右侧额顶叶开颅颅内占位切除术，术后规律使用甲硝唑0.5 g 每8 小时1 次，万古霉素1000 mg 每12 小时1次，美罗培南2 g 每8 小时1 次，静滴1 周出院。出院后返回呼和浩特市蒙医中医医院继续进行抗感染治疗，手术医院要求继续静脉给药4 周后，口服磺胺类药物以继续抗感染治疗。

入院检查：肝功能，谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）66.6 U/L（正常值9～50 U/L），γ-谷氨酰转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）84.6 U/L（正常值10～60 U/L）；血常规、肾功能、凝血四项、电解质均无异常。入院诊断：右侧额顶叶开颅颅内占位切除术后；肝功能异常。

2 抗感染治疗过程及不良反应发生情况

入院第1 天，继续使用甲硝唑氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司；产品批号W220051901）0.5 g 每8 小时1 次、注射用盐酸万古霉素（Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories；产品批号D181999）1000 mg 每12 小时1 次、注射用美罗培南（深圳市海滨制药有限公司；产品批号9200403087）2 g 每8 小时1 次静滴抗感染治疗，予复方甘草酸苷片（Akiyama Jozai Co., Ltd.； 产品批号20169）50 mg 口服tid 保肝治疗。入院第8 天。血常规：白细胞3.49×109/L（正常值3.5～9.5×109/L），患者白细胞正常稍有偏低，肝功能较入院时未见明显变化。

入院第11 天，复查血常规：白细胞0.90×109/L，报危急值，医生考虑为万古霉素不良反应所致，停止静滴注射用万古霉素。临床药师提醒医生白细胞减少不仅仅是万古霉素的不良反应，不排除美罗培南和甲硝唑可能，建议更换其他药物，医生未采纳药师建议，药师建议如不停药应使用升高白细胞的药物，医生采纳药师意见，予利可君片（江苏吉贝尔药业股份有限公司； 产品批号201112）20 mg tid 口服以升高白细胞。入院第14 天，复查血常规：白细胞1.41×109/L，较上次有所升高。入院第15 天，复查肝功能：ALT 61.3 U/L（正常值9～50 U/L），GGT 132.8 U/L（正常值10～60 U/L），较之前略有升高，继续口服复方甘草酸苷片保肝治疗。入院第17 天，复查血常规：白细胞0.98×109/L，患者白细胞较上次结果再次降低，故停美罗培南、甲硝唑静滴，予口服甲硝唑片[远大医药（中国）有限公司；产品批号210315]0.2 g tid、环丙沙星片（上海华源安徽仁济制药有限公司；产品批号190802）0.25 g tid 序贯抗感染治疗。入院第18 天，复查白细胞3.37×109/L，白细胞明显升高，继续当前治疗。入院第21 天，复查白细胞3.87×109/L；肝功能：ALT 160.5 U/L，谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）44.1 U/L（正常值15～40 U/L），GGT 490.6 U/L；患者肝功能指标较上次大幅升高，考虑环丙沙星片药物不良反应，治疗方案不变。入院第24 天，患者病情好转出院，嘱其出院后按时服药、定期门诊复查。

出院后第3 周，复查白细胞4.60×109/L；肝功能：GGT 119.50 U/L；其余指标正常。出院后第7 周，复查白细胞3.84×109/L；肝功能：GGT 61.6 U/L；其余指标正常。

3 讨论

3.1 抗感染治疗方案

细菌性脑脓肿应尽早开始抗菌药物的经验治疗，在获知细菌培养和药敏试验结果后，根据经验治疗疗效和药敏试验结果调整用药[4]。脑脓肿手术后主要病原体为金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肠杆菌科细菌，铜绿假单胞菌，如继发于鼻窦炎可能的病原体有厌氧和需氧链球菌，拟杆菌[5]。术后抗感染治疗应选择易透过血脑屏障的杀菌剂，如头孢曲松、头孢噻肟、美罗培南和万古霉素。可选用万古霉素+头孢曲松或头孢噻肟，也可选用美罗培南[2]。如考虑有厌氧和需氧链球菌，拟杆菌感染，可选用头孢噻肟或头孢曲松+甲硝唑[5]。治疗疗程通常4～6 周或治疗至CT 或MRI 显示病灶吸收[6]。

患者脑脊液微生物培养阴性，无法明确病原菌。在脑脊液培养阴性的情况下，可行宏基因组二代测序技术（metagenomic next generation sequence，mNGS）检测可能的病原体，该技术一般用于传统检验方法未能给出明确病原学结果从而影响患者准确诊疗的感染性疾病，在必要或紧急情况下，可考虑作为一线检测方法[7]。mNGS 检测可同时给出多种病原微生物信息，可以为临床精准用药提供参考。mNGS 结果不仅可以针对病原学针对性治疗，并且对抗菌药物的更换可起到更精准的指导。由于者未行mNGS 检测，术后抗感染一直采用经验性治疗的方法。

该患者有牙龈肿痛病史，不排除厌氧菌感染，且该患者有青霉素、头孢菌素类过敏史，术后经验性抗感染治疗采用甲硝唑+万古霉素+美罗培南，计划静脉给药4 周后序贯口服甲硝唑+环丙沙星的治疗方案。

细菌性脑脓肿常为混合感染，占总患者的14%，培养阳性患者23%[8]。脑脓肿的经验性抗菌药物治疗应选择头孢噻肟或头孢曲松+甲硝唑，替代药物建议使用氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类。细菌性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染引起的感染，建议采用万古霉素或利奈唑胺治疗。治疗产广谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌以及不动杆菌属感染，建议使用美罗培南[2]。

万古霉素为糖肽类抗菌药物，对所有革兰阳性菌均有活性，临床用于耐药革兰阳性菌所致的严重感染，与其他抗生素无交叉耐药性，极少耐药菌株。利奈唑胺属于噁唑烷酮类抑菌剂，容易穿过血脑屏障进入脑脊液，且因其抗菌谱与万古霉素相似，故已成为万古霉素的替代药物。亚胺培南因其可降低癫痫发作阈值而增加癫痫的发作风险，应避免使用。美罗培南属于碳青霉烯类抗菌药物，对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属）和多数厌氧菌具有强大的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，仅对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。

甲硝唑有较好的药代动力学特性，口服易吸收，且易渗透进入脓肿腔，对厌氧菌有杀灭活性，在脑脓肿的治疗中十分重要[9]。环丙沙星为第三代氟喹诺酮类抗菌药物，具有杀灭细胞内细菌、破坏菌体细胞膜以及使细胞内容物流失导致细菌死亡，其双重杀菌作用使其具有高效、广谱的抗菌特点[10]。一项研究显示：环丙沙星对革兰阴性菌较高，达到75%，对革兰阳性菌敏感度也达到30.61%[11]。环丙沙星对多重耐药菌也有抗菌活性，对沙眼衣原体、支原体、军团菌以及结核杆菌等均有抗菌活性，仅对厌氧菌的抗菌活性差。其血脑屏障穿透性超过50%[2]。

临床药师认为抗感染治疗药物选择应根据抗菌药物的抗菌谱和抗菌药物药代动力学/药效学（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）理论选择药物，特别是联合应用时应选用具有协同或相加作用的药物，最好选用不同作用机制的药物，同时必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多[4]。该患者抗菌药起始治疗选择药物起点过高。即使考虑手术医院耐药菌株可能造成的感染因素，联合静脉给药使用万古霉素+美罗培南即可，无需再联合甲硝唑。序贯治疗使用口服甲硝唑+环丙沙星用药，甲硝唑和环丙沙星血脑屏障穿透性高，均超过50%，对于β-内酰胺酶抗菌药过敏和有美罗培南禁忌证的患者，建议使用氨曲南或环丙沙星覆盖格兰阴性菌[2]。研究显示：短程（6～12 d）静脉抗生素+长疗程口服抗生素（甲硝唑、环丙沙星、阿莫西林，15～19 周）对轻症患者治疗效果好，无明显后遗症[9]。口服药物抗菌治疗疗程长，应加强不良反应监测。该患者在手术医院已静脉用药1 周，我院术后抗感染静脉给药持续17 d，静脉用药总疗程24 d，序贯口服药物持续使用8 周后，影像学检查病灶仍未完全吸收，继续口服药物治疗4 周。

3.2 药物不良反应的识别与处理

3.2.1 白细胞减少 万古霉素引起白细胞减少多出现在治疗1 周或数周后，使用累积剂量多＞25 g，其特点为发病较晚，白细胞及中性粒细胞减少多数为可逆性，停用药物后白细胞及中性粒细胞在2～5 d 恢复正常[12]。文献报道，万古霉素引起的白细胞减少症的发生率约为2%，与血药浓度有关[13]。李轶凡等[14]报道181 例美罗培南药品不良反应中严重药品不良反应临床表现多为白细胞减少，而目前国内外报道较多的是美罗培南引起血小板减少。美罗培南说明书中提及白细胞减少的发生率＜0.1%，甲硝唑说明书不良反应项有白细胞减少，临床文献亦有报道[15]。

该例药品不良反应出现在万古霉素+美罗培南+甲硝唑联合用药之后，该患者甲硝唑持续使用，由静脉滴注序贯口服治疗，未停药，排除甲硝唑发生该不良反应的相关性。停用万古霉素后使用升白药物7 d后白细胞仍报危急值，停用美罗培南5 d 后白细胞恢复正常。根据药品不良反应关联性评价标准，该患者发生白细胞减少与美罗培南的使用有合理的时间关系，并符合美罗培南已知不良反应类型，因此临床药师判定白细胞减少的不良反应是由美罗培南引起的。虽然美罗培南白细胞减少临床发生率较低，但需引起临床医生高度重视，当出现此类药品不良反应时，应降低剂量或停药。确保患者用药安全[16]。

3.2.2 肝功能异常 患者采用序贯口服甲硝唑+环丙沙星治疗5 d，多项肝功能指标较上次大幅升高，医生咨询临床药师，药师认为是环丙沙星导致肝功能指标异常，但环丙沙星说明书指出少数患者可发生血清转氨酶升高，多属轻度，并呈一过性。药师建议继续抗感染治疗，并同时使用保肝药物，定期复查。出院后3 周复查肝功能GGT 有大幅下降，其余指标均正常，出院后7 周复查肝功能正常。

环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，由于高效、广谱的抗菌特点被临床广泛使用，其药物不良反应亦屡有报道。其肝脏系统不良反应主要为肝损害和黄疸[10]。陈子安等[17]报道环丙沙星可致肝损害，中老年、男性、药物过敏史、原患肝炎、疗程过长、合并肝毒性药物均属于药物性肝损害的高危人群和危险因素。该患者男性、有药物过敏史，长期大量饮酒史，治疗前肝功能异常，脑脓肿治疗疗程长，且联合应用具有肝毒性的药物，易致肝损害。因此在必须使用该药物时应加强高危患者的用药监测，同时应用保肝药物。如肝损害严重，应停药进行保肝治疗，如必须使用氟喹诺酮类治疗时可使用左氧氟沙星等其他同类药物。

4 小结

综上所述，对于多药过敏、肝功能异常的脑脓肿术后患者，在治疗过程中，应慎重选择合适的治疗药物，尽可能获得病原学结果，严格控制联合用药种类并考虑脑脓肿治疗的长疗程，密切监测药物不良反应。临床药师在监护过程中需根据抗菌药物的抗菌谱和抗菌药物的PK/PD 指导临床医生用药[18]，通过自身专业知识，正确识别并协助医生处理药物不良反应，确保患者用药安全，同时体现临床药师参与临床治疗的重要价值。