胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常患者的临床研究进展

高芹凤

山东省沂南县人民医院药学部，山东沂南 276300

心律失常属于临床上常见的内科类疾病，其主要是由于心脏的过度兴奋、异常冲动引起的，临床症状以患者自律性异常为主，诱发心跳过慢或者过快[1-2]。近年来，随着人口老龄化的不断发展和生活节奏的加快，心脑血管疾病发生率明显升高[3-4]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）指出2017年全世界心律失常患者人数是2010年的1.6 倍，严重威胁人们的身心健康和生命质量[5-6]。目前，心律失常的治疗主要是依靠药物，包括迷走神经类药物、交感神经类药物和抗心律失常类药物[7-8]。随着药物的广泛性应用，传统的药物只是在短期内改善了临床症状，有效地控制了病情，但是长期发展，临床效果不是十分理想，仍然可能造成疾病的反复性发作[9-10]。胺碘酮和美托洛尔都是治疗心律失常患者的常用药物，单独用药时，临床效果不理想，但是联合用药可以获得很高的有效率[11-12]。目前国内针对胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常的研究相对较少，现阐述如下。

1 胺碘酮在心律失常患者临床治疗中的应用

胺碘酮属于广谱抗心律失常药物，其也作为冠状动脉扩张剂来使用。起病初期，病情发展迅速，反复发作，单独应用胺碘酮治疗3～7 h，血浆浓度会达到峰值，静脉注射后，1～2 h 内发挥效果，心肌细胞浓度10～50倍血药浓度，胺碘酮结合蛋白质水平可以达到96%，停药3～10 d，血浆浓度会降低到初期的50%[13-14]。胺碘酮初期开始应用时，胺碘酮由于其具有的毒副作用，在临床应用方面受到了一定程度的限制，后期通过反复性的试验和应用，证明了胺碘酮在心律失常方面有一定的效果和安全性，目前已经发展成为心律失常治疗的常用药物[15]。胺碘酮可以阻断Na+、K+、Ca2+等多个离子通道，对于抗心律失常药物，有一定的电生理效应，有利于降低机体内的心电传导。胺碘酮进入机体后，广泛、快速地分布在人体组织内，如心脏、肺的细胞膜，血药浓度达到峰值，产生乙基胺碘酮代谢物，脂溶性较高，在血管平滑肌直接作用，提高了心脏供血量，有效的改善了心律失常、房性失常。胺碘酮需要累积剂量，当其达到一定剂量时，才可以发挥药理作用，单独长期应用，会出现心动过缓、低血压及恶心等不良反应，其发生率达到17%左右，临床效果欠佳。临床实践表明[16]，小剂量的胺碘酮可以有效的改善患者心功能状态，提高患者的运动耐量，降低心律失常诱发的死亡率，但是其仍然有起效慢，不良反应多等缺点，需要给予联合用药，才能提高临床效果。

2 美托洛尔在心律失常患者临床治疗中的应用

2.1 美托洛尔的药代动力学特征

美托洛尔作为选择性β 受体阻滞剂，其脂溶性较高，可以通过口服或者静脉推注，口服后吸收较快，但是由于首过效应，生物利用比例仅为50%；胃肠道经过被动扩散进入血液，和白蛋白结合，其结合率为12%；口服美托洛尔1 h 后起效，药物持续作用的时间和剂量有明显的依赖性，持续时间可以达到3～6 h；美托洛尔可以经过肝脏细胞色素P450 CYP 酶系统代谢，血浆半衰期和患者体内的细胞色素CYP2D6 酶有关，新生儿持续时间为5～10 h，对于活性较差的患儿持续时间为7.5 h[17]，有5%的药物是以原形经过肾脏排泄，其余的均被代谢掉。有资料显示，不同年龄的患者，美托洛尔的药物动力学没有显著性变化，使用过程中，不需要调整剂量[17]。

2.2 美托洛尔的心血管作用机制

美托洛尔是通过竞争性抑制儿茶酚胺和β 肾上腺素受体的位点，对神经-体液进行调节。美托洛尔主要应用于心律失常、高血压、扩张型心肌病、急性心梗、慢性心力衰竭和风湿性心脏病等，也可以在偏头疼、肝硬化门脉高压症中应用。美托洛尔以选择性阻断心脏的β1受体，进而也阻断了心肌细胞内的环磷腺苷路径，改变了Ca2+通道的空间构象，影响了Ca2+内流，抑制交感神经影响心脏活动，同时延长有效不应期和动作电位时程。动物实验表明，局部的肾上腺素会诱发心肌细胞肌浆网上的Ca2+超载和释放，增加了晚后除极的振幅，从而触发活动阈电位，诱发室性期前收缩，晚后除极被β 受体阻滞剂抑制；美托洛尔还可以和交感神经末梢释放的去甲肾上腺素结合，抑制交感神经兴奋性，其还可以通过血脑屏障，对交感中枢进行抑制，对中枢介导性做好保护，降低了交感神经的张力，提高迷走神经兴奋性，有效地起到中枢抗心律失常的效果[18]。有资料显示[18]，刺激成纤维细胞DNA、蛋白质共同合成，形成了β 受体过度表达、Gas蛋白转基因小鼠模型，进而形成心肌病模型，造成心腔异常扩大，心脏收缩功能障碍。在心肌重塑中，β2受体信号转导致病性显著性高于α、β2受体，其可以用于抑制左心室肥大，心室重塑逆转，进而改善心功能。

2.3 美托洛尔对不同类型心律失常的作用情况

2.3.1 期前收缩 期前收缩又被叫做早搏，其可以分为房性、室性和交界性，其中室性期前收缩多发生于儿童，其预后和早搏起源有关，也可以和是否发生器质性心脏病有关。成人中，起源于右心室的期前收缩会造成左心室收缩分数降低和左心室肥大。有资料显示[19]，24 h 剥夺睡眠的健康人，应用美托洛尔可以有效地降低室性期前收缩、房性期前收缩的发生比例，有效地保护心律失常。有研究发现[20]，室性期前收缩的次数和心率有一定的相关性，根据次数分为快心率、慢心率和独立组，快心率组和慢心律组和交感神经、迷走神经兴奋性有密切关系，美托洛尔对于快心率组有一定的抑制作用，且差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.2 室上性心动过速 室上性心动过速在12 岁以下儿童中的发生率较高，属于快速型心律失常，其也较容易诱发成年人先天性心脏病，其发作时间可以持续24～48 h，或者可能持续时间更长，会造成心力衰竭和阿斯综合征。抗心律失常药物作为急性室上性心动过速和慢性室上性心动过速的主要治疗方式。其中地高辛、β 受体阻滞剂属于目前常用的慢性室上性心动过速的药物。β 受体阻滞剂不会在室上性心动过速急性终止中使用，其主要是用于房室心动过速的复发，但是美托洛尔可以用于室上性心动过速终止发作。有资料显示[21-22]，5 mg 美托洛尔静脉注射，速度1 mg/h，5 min后，其有效率明显高于胺碘酮组，并且心动过速症状越明显，美托洛尔降低效率越显著。

2.3.3 室性心动过速 室性心动过速又被称为室速，属于潜在性致死性心律失常，一旦出现可能造成室颤和心脏猝死。β 受体阻滞剂无法帮助持续性室速有效复律，但是可以对交感神经兴奋性有效降低，减少器质性心脏病的发生率，降低了心脏猝死的风险性。如果长期应用以美托洛尔为代表的β 受体阻滞剂，可以有效地降低心肌耗氧，充分性地改善心肌缺血和心功能。有资料显示[23]，美托洛尔可以减轻儿茶酚胺敏感性室性心动过速引起的晕厥，有效地预防猝死[24]。

2.3.4 先天性长QT 综合征和短QT 综合征 先天性长QT 综合征属于QT 间期延长作为特征的一种离子通道疾病，其会造成室性心动过速，出现反复性晕厥，甚至是猝死[25]。以美托洛尔为代表的β 受体阻滞剂可以有效地抑制先天性长QT 综合征，特别是在恶性心律失常的发生和发展过程中均有一定的效果。有资料显示[26]，先天性长QT 综合征患者应用美托洛尔初始治疗时，可能容易发生心动过缓，但是美托洛尔可以降低心血管事件发生比例。短QT 综合征属于心脏复极加速诱发的QT 间期出现罕见性缩短的一种离子通道疾病。有研究表明[27]，美托洛尔对于突变的N588KKCNH2 有关的IKs 有一定的阻滞效果，也就是说，美托洛尔对于矫正QT 间期有很好的效果。

3 胺碘酮联合美托洛尔治疗心律失常患者的研究进展

胺碘酮、美托洛尔作为临床常用的治疗心律失常药物，其中胺碘酮的应用比较广泛，临床疗效和不良反应均可以获得评价。既往胺碘酮由于其具有的副作用，常作为二线药物在临床使用，其应用药物剂量比较大。国内研究结果表明[28]，小剂量胺碘酮在心律失常患者中获得了一定效果，成为临床常用的广谱抗心律失常药物。有研究表明[29]，胺碘酮在心肌梗死与心力衰竭患者中，具有很高的疗效和安全性，心律失常作用较小，顽固性心律失常起效较慢，效果不理想，造成临床上增加药物剂量，以此来提高临床效果，增加了不良反应发生率。药物联合应用，主要是以美托洛尔作为首先选用的联用药物，已经成为临床研究热点。美托洛尔主要治疗高血压和心绞痛，静脉注射时，可以对于心律失常产生疗效。美托洛尔具有选择性阻断β1受体的作用，在肝脏内消除，只有少量经过尿液排出体外，其吸收率达到95%，首过效应达到近60%，有效的血药浓度达到262 ng/ml，可以有效的降低了心率、心肌收缩力和神经元兴奋性，降压的效果明显。美托洛尔可以降低异位搏起频率与窦性心律，减轻了房室交界处的兴奋传导，临床效果不是十分明显[30-31]。美托洛尔在联合胺碘酮后，可以更加有效的抗心律失常，其不仅可以减弱交感神经张力，同时还可以提高胺碘酮的抗心律失常作用。美托洛尔对于胺碘酮阻滞各离子通道的强度和临床效果，具有很好的平衡作用，正常情况下，人体心肌细胞不同离子通道处于一个平衡状态，当发生疾病时，各个通道离子处于紊乱状态，出现心律失常症状。处于失衡状态的离子通道是诱发心律失常的重要靶点，药物需要作用在靶点，才可以获得理想的疗效。胺碘酮具有不同类型的抗心律失常的电生理效应，其没有负性频率依赖，可以不受心率强弱影响，而促使K+通道发生阻滞，而Na+通道阻滞剂则具有正性频率依赖性，如果心率加快，Na+通道的阻滞效果会逐步加强，此种依赖性可以有效地抑制心律失常的发生，但是过度抑制Na+通道，可能引起心肌细胞离子快速流失，进而造成失衡状态发生，增加了死亡的比例[32]。因而先给予美托洛尔降低心率，然后再通过胺碘酮对Na+通道阻滞效果进行控制，将心肌细胞离子流平衡好，从而提高了抗心律失常的有效性。

综上所述，美托洛尔联合胺碘酮治疗心律失常患者已经被国内学者广泛关注，但是关于应用药物的剂量和方法，缺乏统一的专家共识和推荐性药物治疗方案，大部分根据临床经验应用药物，需要进一步研究，最终确定有效的联合用药方案。