射血分数降低的心力衰竭患者的中西药治疗研究进展

周 玲 李华波

1.湖北民族大学医学部，湖北恩施 445000；2.湖北民族大学附属民大医院心血管内科，湖北恩施 445000

射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是由于心脏结构改变或功能障碍导致静脉系统血液淤积和（或）动脉系统灌注不足所引起的左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的心脏循环障碍。HFrEF 以发病率上升最快、致死率最高（＞50%）、新发患者最多（约50 万例/年）、花费最大为特点[1-2]，其较一般的心力衰竭临床症状更突出、病情更易反复、治疗难度更大、心功能更差，其心功能分级常为纽约心脏协会心功能分级Ⅲ～Ⅳ级。通过传统的药物包括利尿剂、β 受体阻滞剂、血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、醛固酮拮抗剂、强心剂、血管扩张剂等联合治疗[3]，HFrEF 患者仍需反复长期住院，死亡率高。因此探寻新的治疗机制及方案满足HFrEF 患者的治疗需求、阻止疾病进展、降低死亡率和再住院率、改善心功能、提高患者生活质量是非常迫切的且具有重大意义的医学研究课题。

1 西药治疗

目前临床上治疗HFrEF 的具有代表性的药物包括伊伐布雷定、沙库巴曲缬沙坦、阿利吉仑等，这些药物在逆转心室重构、 显著降低死亡率及再住院率、明显延缓病情进展、治疗并发症或合并症、减少不良反应、改善心功能及预后具有很好的作用。

1.1 伊伐布雷定

心动过速是导致HFrEF 发生的独立危险因素并贯穿HFrEF 的发展全过程，当HFrEF 患者的心率（heart rate，HR）＞70 次/min 时，再住院率和死亡率明显升高，因此在治疗HFrEF 时使用减慢心率的药物具有重要意义。HFrEF 患者心肌组织的If 通道上调，伊伐布雷定是剂量依赖性选择性窦房结起搏电流（If 电流）特异抑制剂，其可以通过抑制心肌组织的If 电流降低窦房结舒张期去极化而减少窦房结冲动发放频率，从而减慢HR，延长舒张期，增加冠脉血流量，改善心肌缺血[4]。伊伐布雷定对血压、糖代谢及脂代谢、支气管平滑肌无影响，因此对有慢性合并症的HFrEF 患者使用伊伐布雷定较使用β 受体阻滞剂获益更多。此外，伊伐布雷定还可弥补β 受体阻滞剂在治疗HFrEF 中的其他不足。伊伐布雷定避免了β 受体阻滞剂所导致的负性肌力、负性传导及降低血压的作用，还能上调药物剂量，并且相对于β 受体阻滞剂，在稳定的射血分数＜35%、HR＞70 次/min 的HFrEF 患者中使用伊伐布雷定，可显著降低HFrEF 的死亡率及再住院率、明显改善心功能指标，有望成为治疗HFrEF 的首选[5]。但应注意伊伐布雷定可能会过度降低HR，从而通过限制心率的上升而损害运动耐受性和生活质量运动时的心输出量[6]。并且有随机安慰剂对照试验研究结果表明不支持在射血分数保留（heartfailurewithpreserved ejection fraction，HFpEF）的患者中使用伊伐布雷定[7]。因此，在HFrEF 患者中使用伊伐布雷定效果较好，而在HFpEF 的患者中应慎用，并在应用过程中严格监测患者HR，以防损伤心输出量。

1.2 沙库巴曲缬沙坦

随着医学科研发展，相关内肽酶抑制剂已成为治疗HFrEF 的研究领域，沙库巴曲缬沙坦为相关内肽酶抑制剂的典型代表药[8]。沙库巴曲缬沙坦既是脑啡肽酶抑制剂又是血管紧张素受体抑制剂，此药可产生沙库巴曲的代谢产物阻断脑啡肽酶及其内含的缬沙坦阻断血管紧张素（angiotesin，Ang）Ⅱ1 型受体，分别提高利钠肽水平对抗交感神经系统激活及血管紧张素-醛固酮系统产生的不良心血管作用，及促进排钠、排水、扩血管，抑制HFrEF 心室重构的进展[9-10]。由于上述独特作用，与血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂相比，沙库巴曲缬沙坦可明显降低HFrEF 的全因死亡率、 再住院率及血管水肿的风险、显著延缓心室重构，同时保持相似的安全性[11]。在一项回顾性队列研究的结果也同样证实了服用沙库巴曲缬沙坦的实验组获得上述疗效，且未表现出明显副作用[12]。沙库巴曲缬沙坦在堪萨斯心肌病问卷总评分中全因死亡率减少更明显，但两组间并发症或合并症发生率无显著差异[13]。在评估沙库巴曲缬沙坦治疗HFrEF 的成本效益的一项分析研究表明，沙库巴曲缬沙坦策略较依那普利策略住院次数减少约6.0%/年，终身住院费用减少8.0%[14]。沙库巴曲缬沙坦在降低HFrEF 患者全因死亡率和再住院率、延缓心室重构及改善心功能及预后方面具有显著作用，且几乎无明显副作用，更重要的是还能明显减轻HFrEF 患者的就医经济负担。因此沙库巴曲缬沙坦有望成为HFrEF治疗的“基石”。

1.3 阿利吉仑

高血压是导致HFrEF 的常见病因，且HFrEF 患者也常常合并高血压。阿利吉仑是高选择性肾素直接抑制剂，可使血浆肾素活性明显减低，肾素及AngⅠ、Ⅱ生成转化持续而明显地减少，进而减少醛固酮生成，从而抗高血压，是剂量依赖性强效高选择性长效新一代抗高血压药物。通过系统地对多项数据库包括评估阿利吉仑治疗HFrEF 效果的随机对照试验（randomized controlled trail，RCT）进行研究搜索，荟萃分析包括1973 例患者的RCT，得出与对照干预措施比较，补充阿利吉仑虽然对脑钠肽前体（brain natriuretic peptide，BNP）和不良严重反应事件无显著影响，但阿利吉仑不影响缓激肽及前列腺素的代谢，因此出现咳嗽、水肿的风险较低，还可显著降低氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）水平和血浆肾素活性并使血浆肾素浓度升高，从而保护心肾等重要脏器[15]。研究表明，在HFrEF和糖尿病患者中将阿利吉仑与依那普利两者联合治疗导致症状性低血压等更多不良事件，但单一使用阿利吉仑的患者治疗依从性更好、安全性更高，且该药作用于肾素依耐性，因此加大剂量不会导致血压骤降[16]。以上研究提示，与其他降压药比较，阿利吉仑在治疗HFrEF 患者的高血压中具有心肾保护、 降压效应柔和、不良反应小、无肾素-血管紧张素-醛固酮系统负反馈效应等优势，且当HFrEF 伴有糖尿病时推荐使用阿利吉仑单药治疗。还有研究显示，阿利吉仑在降低血压、血压反应率和血压控制率等方面优于安慰剂，阿利吉仑可产生显著降压效果，因此对于由高血压导致的HFrEF 加用阿利吉仑治疗可以取得很好的疗效[17]。

2 中成药治疗

中医根据HFrEF 的临床特点将其归属于“喘证”“心悸”“怔忡”“心痹”“心水”“水肿”“痰饮”“虚劳”等范畴。HFrEF 是虚实夹杂、本虚标实之症，本为心脏阳气虚衰，标为血脉瘀滞、水饮内停、痰浊不化。当前中医治疗HFrEF 主要以益气温阳、健脾利水、活血化瘀为主[18]。周立华[19]提出HFrEF 的致病因素主要为“痰瘀气互结”，因此治疗上分为理气和理血，并提出针对HFrEF 治疗的方法，主要包括健脾温肾、疏肝泄肺、利水消肿、化痰活血、养心化饮等。但应注意利水时为防止出现阴伤需固护阴液。治疗HFrEF 的中药中因复方中药制剂精炼，剂内各成分既相互协同又各具独特作用，且经济便携、疗效更强，因此临床上又以复方中药制剂多见。目前应用于治疗HFrEF 的具有代表性的复方中药制剂包括麝香保心丸、芪苈强心胶囊等。

2.1 麝香保心丸

麝香保心丸君药为人工麝香，臣药为人参、苏合香、肉桂，辅药为人工牛黄、冰片、蟾酥等。人工麝香不仅可以开窍止痛、活血化瘀、增加去甲肾上腺素敏感性，还能强心、扩血管；人参具有益气行滞、降低由于心功能不全而增多的氧自由基的功效，并且还具有降低血脂、正性肌力作用[20]；牛黄可以开窍醒神，冰片可以开窍止痛，苏合香能够芳香温痛，肉桂能够温阳通脉，蟾酥可以强心通脉。以上药物的诸药联合应用对HFrEF 的治疗具有显著作用，能够起到增加心肌收缩力、心排出量和心肌耐氧能力、减少心肌结构破坏、脂质浸润、抑制炎症、降低HR 和室壁张力以及保护血管内皮、改善左室收缩射血功能[21]。基于以上作用，麝香保心丸一方面可以控制HFrEF，延缓病情进展；另一方面可以降低死亡率及再住院率，显著改善心功能及预后，对HFrEF 的治疗具有很好的效果。

2.2 芪苈强心胶囊

芪苈强心胶囊以益气温阳为根本，活血通络为辅助，并兼有利水消肿的作用。芪苈强心胶囊中君药为黄芪、附子，黄芪益气利水，附子温阳化气；臣药包含葶苈子、丹参、人参，葶苈子泻肺利水，丹参和血活血，人参补气通络，控制及治疗水湿停聚、气阳虚乏、络脉瘀阻等致病机制；佐药玉竹养心，陈皮畅气，泽泻利水，香加皮强心，红花活血；使药为桂枝，可温阳、辛温通络[22]。HFrEF 的发生发展根本原因是心室重构。HFrEF 病理关键机制是心肌纤维化，HFrEF 患者体内存在的细胞凋亡机制可造成心肌缺血缺氧、破坏心肌细胞的酶及线粒体，进而影响心肌能量代谢，加重心肌纤维化及心肌重构。因此HFrEF 的治疗中，芪苈强心胶囊中各中药成分相互作用，发挥显著的治疗效果，其疗效机制主要有两个方面：其一，有表明芪苈强心胶囊具有减轻心脏容量负荷、利尿消肿、扩血管、改善心功能、抑制心肌纤维化、抑制心室重构等作用[23]；其二，芪苈强心胶囊拥有心肌保护、调节免疫、改善血流动力学、增强心肌收缩力、抑制心肌细胞死亡、改善心肌能量代谢等作用。为进一步研究证实芪苈强心胶囊对HFrEF 的疗效机制，有研究发现芪苈强心胶囊可以通过上述作用机制降低HFrEF 患者NT-proBNP、AngⅡ等心功能生化指标的水平，并改善心脏彩超心功能指标的水平[24-25]，进而缓解HFrEF 患者症状、改善HFrEF 患者心功能、延缓HFrEF 的发生发展、降低死亡率和再住院率、提高HFrEF 患者运动耐量、改善HFrEF 的生存质量及预后[26]，在HFrEF 治疗中作为一类推荐药物[1]。

3 小结与展望

HFrEF 是各种心血管疾病终末阶段，患病率、再住院率及死亡率高，预后不佳。随着对HFrEF 发病机制的不断研究，越来越多的药物投入到临床中，但由于部分研究样本量不足，研究设计方法欠合理，统计学处理缺少合理性，因此还需进一步研究证实这些治疗方法的适用范围和安全性。由于医学的不断发展与进步，中西结合治疗、器械治疗、基因治疗、新靶点治疗、 康复治疗及远程医疗等有望成为HFrEF 治疗新方向。相信随着对HFrEF 发生机制研究的不断深化、对HFrEF 治疗方法的不断革新，未来将会进一步提高HFrEF 患者的治疗效果、 缩短HFrEF 患者住院时间、 减少HFrEF 患者并发症或合并症的出现以及进一步改善HFrEF 患者心功能及预后。