心肾综合征的诊断及临床药物研究进展

张英平 曲辅政

滨州医学院烟台附属医院心内科，山东烟台 264100

随着现代生活节奏的增快，人们面临的压力逐渐增加以及医疗手段的提高，人均寿命的延长，多脏器合并疾病发病率越来越高。为加强肾内科及心内科医师对于心力衰竭患者合并肾功能不全的重视，心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）的概念被提出，其发病机制复杂、病死率高、危害重，且治疗方法目前有待进一步统一，已成为困扰临床医生的一大难题。本文主要探讨CRS 的发病机制、诊断及治疗策略。

1 定义和分型

心肾综合征是指心脏或肾脏中的任意器官出现急、慢性功能障碍时，导致另一器官急、慢性功能不全的临床综合征。目前基于《心肾综合征的病理生理学：急性透析质量倡议（ADQI）第十一届共识会议的执行摘要》，将心肾综合征分为五类：Ⅰ型急性心—肾综合征：急性心力衰竭引发的急性肾损伤；Ⅱ型慢性心—肾综合征：慢性心力衰竭引发的慢性肾脏病；Ⅲ型急性肾—心综合征： 急性肾损伤引发的急性心力衰竭；Ⅳ型慢性肾—心综合征：慢性肾脏病引发的慢性心力衰竭；Ⅴ型继发心肾综合征：引发心力衰竭和肾衰竭的系统过程（如：淀粉样变、败血症、肝硬化）[1]。

2 诊断

CRS 患者的预后往往较差，因此尽早诊断和及时进行干预治疗对CRS 患者的远期生存质量的提高具有重要意义，虽然目前对心肾综合征的诊断及治疗有了一定的研究，但对于临床医生来说仍充满困难。目前诊断CRS 的标志物较多，但大多都缺乏敏感性和特异性，因此寻找一个更加敏感、特异的指标，是解决这一难题的关键。

2.1 血浆生长分化因子－15

血浆生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15） 是转化生长因子-β 超家族中的一员，正常生理条件下GDF-15 在胎盘及前列腺组织中有一定的表达，心脏组织中几乎不表达，而当出现心血管损伤，如心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺血及缺血再灌注损伤等情况时，血清中GDF-15 的水平显著升高，提示GDF-15 是心肌细胞损伤的重要指标[2]。李三喜等[3]研究表明GDF-15 可作为心力衰竭患者病情严重程度及危险分层的预测指标。罗璧君等[4]研究表明GDF-15参与了心肾综合征疾病的发生发展过程, 并且是评价心肾综合征疾病严重程度及预后的重要指标。

2.2 半乳糖凝集素－3

王灿等[5]研究发现半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）的异常与人体多个系统的慢性疾病密切相关，心肌炎症和纤维化是心力衰竭的病理特征，半乳糖凝集素－3 可作为心肌炎症和纤维化的生物标志物，且Gal-3 与心力衰竭的发生发展密切相关。罗璧君等[4]研究发现Gal-3 水平[3]反映肾功能损伤的情况，可作为肾功能损伤诊断和预后的指标，并且发现随着心功能分级和肾功能分期的升高，血清Gal-3 水平出现明显升高。

2.3 和肽素

研究发现精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）系统是一个与慢性心力衰竭密切相关的神经激素系统。和肽素称为前精氨酸加压素，其化学结构较为稳定，可产生抗利尿、免疫调节、收缩血管等作用[3]。和肽素除了经肾脏排泄，在体内几乎不被降解，所以和肽素的浓度能够反映AVP 在体内的情况。相关研究表明血清中和肽素的水平与心力衰竭患者的死亡风险呈正相关[6]。于红玖等[7]在对慢性心力衰竭患者血清和肽素及尿酸水平及其临床意义的研究中发现，血清中和肽素水平可以反映慢性心力衰竭患者的预后情况。

2.4 胱抑素C

肾功能损伤的早期发现有赖于反映肾功能损害的敏感标记物，临床上评价肾功能多以内源性标志物来评价肾小球滤过率，多以内生肌酐常用，但对于早期及轻度肾功能损害采用内生肌酐评价，有效性不高。胱抑素C（cystatin C，Cys C） 是一种低分子非糖化蛋白，可自由滤过肾小球，且几乎全部被肾小管所吸收，当肾脏轻度受损时，Cys C 浓度会迅速升高，敏感反映肾损伤情况。史武奇等[8]研究表明，胱抑素C 特异性及准确性较高，可作为肾功能的可靠指标。相关文献显示，Cys C 不仅是慢性肾衰竭的独立危险因素，还可预测心衰发展进程[9]。申军[10]研究表明Cys C 水平与心衰严重程度有明显相关性。

2.5 N-末端脑钠肽前体

N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-pro BNP）是心脏合成分泌激素BNP 前体裂解的N 末端片段，是临床常见的心衰诊断标准，其水平高低与心衰病人临床分级密切相关[11-12]。且NT-pro BNP 在体外相对较为稳定，给检测带来方便，NT-pro BNP 是一个能够同时反映心肾功能的标志物[13]，并且利于检测治疗效果，给临床带来较好的应用价值。

2.6 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL） 是新发现的小分子量分泌性蛋白，NGAL 的水平可以预测肾功能损伤的发生[14]。有研究表明，在急性肾损伤时，NAGL 在尿急血浆中水平迅速上升，其敏感度明显高于血清肌酐及磺酰脲等传统肾损伤标志物。宋醒良等[15]研究表明尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin，uNGAL）对CRS 患者的早期诊疗具有重要意义。

2.7 其他

血清成纤维细胞生长因子-23 （fibroblast growth factor-23，FGF-23）、可溶性生长激素刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，ST2）、肾损伤分子-1 （kidney injury molecule-1，KIM-1），这三个指标也是近年来诊断心肾综合征的相对特异性的指标[16-17]。

3 治疗

CRS 容易合并感染、呼吸衰竭及各器官衰竭等问题，比治疗单纯心功能不全或肾功能不全难度更大。临床上治疗CRS 需兼顾心脏和肾脏，改善心衰的症状需利尿治疗，而利尿导致的体液容量减少及组织低灌注情况会使加重肾功能的恶化，因此如何平衡二者之间的关系成为治疗的关键。

3.1 利尿剂

利尿剂可以通过降低心脏前后负荷改善患者心功能，从而起到缓解心衰症状的作用，但是利尿剂的长期使用，容易对肾脏产生损害，产生利尿剂抵抗，同时激活神经体液系统，会对左心功能产生影响[18]。一旦利尿剂抵抗现象发生，对患者的心肾功能改善及临床预后会产生影响。林潘宏等[19]研究表明在小剂量多巴胺、 呋塞米静脉泵入基础上联合应用参附注射液治疗Ⅰ型心肾综合征合并利尿剂抵抗患者能够显著改善患者临床症状体征，减少利尿剂用量，改善心肾功能。

3.2 肾代替治疗

患者在急性CRS 期间进行肾代替治疗（renal replacement therapy，RRT）可快速减轻过重的容量负荷，增加心肾血流灌注量，避免心肾的进一步损伤。李杰峰等[20]研究表明RRT 能明显改善患者心肾功能,降低死亡率及并发症发生率, 值得临床推广。

3.3 神经激素调节

托伐普坦是一种新型血管加压素V2 受体拮抗剂和排水型利尿剂，可以促进游离水的排泄，并且不增加机体内电解质的排泄量。2019年中国《心力衰竭合理用药指南》推荐其用于常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者[21]。赵炳朕等[22-23]、研究表明低剂量托伐普坦与呋塞米联合可有效改善慢性CRS 患者的利尿剂抵抗，提高临床疗效，不增加不良反应。李永梅等[24]研究发现对于顽固性心力衰竭且合并中重度肾功能不全患者，托伐普坦有助于减少液体负荷，改善心功能水平；提高血钠含量，减轻对肾功能损害； 缩短利尿合剂使用时间及患者的住院时间，同时对于患者具有良好的安全性。Alskaf 等[25]的荟萃分析同样表示托伐普坦是安全的，因其未对肾功能造成进一步的恶化，尤其对于低钠血症的患者来说，托伐普坦可以明显降低其死亡率。郭卿等[26]研究表明托伐普坦能快速降低老年急性失代偿心力衰竭伴轻中度肾功能不全患者液体负荷, 改善心功能状态, 缩短住院天数, 对肾功能无明显影响。以上不同的研究结果为临床应用托伐普坦提供了很多的循证医学证据。当然，要明确托伐普坦在治疗心衰时对肾功能的影响大小则需要更多更权威的循证医学证据。

3.4 肾素-醛固酮-血管紧张素系统抑制剂

3.4.1 血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂类药物 血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂类药物（angiotensin converting enzyme receptor inhibitor，ARB）通过拮抗血管紧张素Ⅱ从而阻止肾素-醛固酮-血管紧张素系统的激活，同时ACEI 还可以抑制缓激肽的降解，对于慢性肾病来说，有降低尿蛋白、延缓肾功能不全的发生发展的作用。ARB 还可以用于不能耐受ACEI 患者的代替治疗。但是ACEI 或ARB 类药物具有降低肾小球压力的作用，容易引起肾小球滤过率下降和肌酐升高。因此对于中重度肾功能不全的患者来说，在使用过程中应注意动态检测肾功能、肌酐和血钾的水平。

3.4.2 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilsin inhibitor，ARNI） 类药物是具有独特的双通道作用机制（同时抑制肾素-醛固酮-血管紧张素系统和增强利钠肽系统）的新型药物。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1∶1 摩尔比例结合而成的盐复合物，既能够升高利钠肽水平又能抑制血管紧张素Ⅱ从而发挥保护心脏的作用。曾筱曼等[27]回顾性分析接受沙库巴曲缬沙坦3 个月以上的CRS 患者的近期效果和不良反应，结果表明沙库巴曲缬沙坦可在早期有效改善CRS 患者的心功能指标、血压、心率及血白蛋白水平，患者肾功能及血钾水平稳定，不良反应发生率较低，预后好，故具有一定的有效性及安全性。

3.5 维生素D

相关研究发现，维生素D 缺乏不仅对心血管系统有重要影响，而且与肾脏病的发生发展关联紧密[28]。维生素D 有可能通过调控RAS 系统的活性、抑制炎症反应、抗氧化应激、改善贫血、影响血管内皮功能等防治心肾综合征[29]。目前临床上已经应用维生素D 补充疗法及其类似物治疗心肾综合征，对延缓心肾综合征的发展及减少心肾综合征死亡率具有重要意义[28]。虽然维生素D 有望成为防治心肾综合征的药物之一，但其具体作用靶点及作用机制尚不明确，有待进一步研究。

3.6 促红细胞生成素

心功能不全及肾功能不全都会导致贫血，同时贫血也会加重心肾功能的恶化，应用促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）可改善贫血，促进红细胞的生成，同时可以改善心肾功能的恶化。EPO 除了作用于骨髓造血系统纠正贫血以外，可能对心肾等器官具有保护作用[28]。EPO 可以减轻炎症，降低肾素-血管紧张素系统的活性，并且可以将一氧化氮和活性氧的平衡向一氧化氮转移，进而减缓组织重塑和纤维化改变。吴安爽等[30]研究表明EPO 可显著改善心力衰竭合并肾功能不全患者的心、肾功能。

3.7 其他

前列地尔是治疗急性心力衰竭的常用有效药物,同时也可有效防治造影剂肾病、 糖尿病肾病等, 具有扩张微血管、改善微循环的作用[31]。周芬等[32]研究证实前列地尔可显著改善老年慢性CRS 患者的心肾功能。陈林等[33]研究表明应用前列地尔治疗Ⅰ型心肾综合征可有效降低炎症因子水平, 改善心脏功能。左卡尼汀可促进体内脂类参与能量代谢, 缓解脂肪代谢紊乱, 改善心、肾等组织器官的相关功能[34]。历嘉琪等[35]研究表明左卡尼汀可为心肌细胞提供能量, 有效改善患者心功能, 促进心肌细胞功能的恢复，同时也可以改善患者肾功能。

CRS 涉及心脏、肾脏两个重要且复杂的器官，且两者会相互产生影响，因此寻找更敏感、更特异性诊断指标以及最佳治疗方法是临床医师面临的挑战。临床需进行大规模调查，联合相关专家制定专家共识等进一步加强对CRS 的管理和防治。尽管CRS 的诊治对临床医疗工作充满了挑战，但我们未来仍需对CRS进一步深入研究，利用其病理生理学找到恰到好处的标志物，尽早对患者进行诊断及治疗，提高患者生存质量，降低患者死亡率。