可溶性鸟苷酸环化酶激动剂治疗射血分数保留性心力衰竭的研究进展

贾晓艳 安晋阳 彭可玲 刘永铭

(1.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一医院老年心血管科 甘肃省老年疾病临床医学研究中心，甘肃 兰州 730000)

心力衰竭(心衰)是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损所致的一组复杂临床综合征[1]。其中，射血分数保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是左室射血分数≥50%[2]，病理生理学和临床症状异质性较高的临床综合征。据统计HFpEF约占全部心衰的50%以上，并且随着人口老龄化以及肥胖和糖尿病患病率的上升，HFpEF的患病率也在持续升高，已成为一个日益严重的公共卫生问题。HFpEF的全因死亡率与射血分数降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)无异，但其病理生理机制更加复杂，病因学上原发性HFpEF分为5型，临床表型的不同和伴随危险因素的多少其预后也有差异。虽然整体上HFpEF患者的预后要优于HFrEF，但脑钠肽或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)明显升高的患者仍较差。对于慢性心衰，既往针对抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的药物治疗效果有限[3]，而对于HFpEF治疗上目前主要是对其原发疾病和其危险因素进行治疗和控制，对临床医生来说仍是一个挑战。

为进一步改善心衰尤其是HFpEF患者的预后，新型药物的治疗尤为重要。一氧化氮(NO)-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-环磷酸鸟苷(cGMP)信号通路在心血管疾病中起重要作用，包括血管收缩、组织纤维化、氧化应激和炎症等。多项临床前和临床试验发现增强cGMP信号通路是治疗HFpEF的潜在策略[4]。其中sGC激动剂已研发靶向用于心血管系统疾病，因其具有双向作用，既可协同NO也可直接刺激sGC，导致cGMP产量增加[5]。随着此类药物研究的深入，多项研究结果表明其可用于HFrEF，但sGC激动剂是否同样可用于HFpEF仍存在争议。现结合最新临床研究，针对与HFpEF相关的sGC信号通路的生理学和病理生理学，以及sGC激动剂对HFpEF作用机制和临床疗效进行综述，以期sGC激动剂在将来成为HFpEF新的治疗方法。

1 NO-sGC-cGMP信号通路

Murad等[6]发现内皮源性舒张因子与NO相同，NO可结合并刺激sGC，阐明了NO-sGC-cGMP信号通路是由环核苷酸调节的细胞内信号转导途径。随后，其他多项研究也为NO-sGC-cGMP信号的关键作用提供了可靠证据[7-10]。sGC是NO的细胞内受体，代表了一种广泛分布的酶家族，可将三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使分子cGMP[11]。激活后两种主要形式是利钠肽受体跨膜相关的颗粒状鸟苷酸环化酶和NO受体sGC[12]。而cGMP的生理作用是通过细胞内效应分子所介导，即cGMP依赖性蛋白激酶、环核苷酸门控离子通道和cGMP调节的磷酸二酯酶[13]。而且，NO-sGC-cGMP通路在血小板聚集、平滑肌松弛和神经递质传递等多种生理过程中发挥重要作用。其中NO驱动的cGMP调节细胞和组织的各种功能，在维持哺乳动物内环境稳态中发挥关键作用，特别是在心血管系统中。此外，NO-sGC-cGMP信号传导受损可导致心血管、心肺和心肾疾病。并且，NO具有心血管系统以外的重要作用，其可以增加内源性cGMP的生成，基于此其成为多种疾病药理学干预的基本原则。

总之，cGMP作为一种最常见的第二信使，调节平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和神经元等多种细胞的功能。尽管其下游信号通路仍未完全阐明，但非常肯定的是，cGMP对于维持细胞和器官稳态至关重要，NO-sGC-cGMP功能障碍与许多疾病的发病机制有关。

2 sGC激动剂在HFpEF中的作用机制

NO-sGC-cGMP信号在心血管系统中起着核心作用，特别是在肺动脉高压、高血压和心衰方面。曾认为HFpEF是舒张功能障碍的同义词，现在认为HFpEF是左室舒张期主动松弛功能受损和心肌顺应性降低即室壁僵硬度增加，导致左室舒张期充盈受损、每搏输出量减少和舒张末压增高而发生的心衰[14]。该机制为理解靶向增加cGMP活性提供了令人信服的理论依据，而HFpEF中氧化应激、炎症和内皮功能障碍将导致cGMP水平降低和cGMP依赖性蛋白激酶活性降低[15]；但sGC激动剂在HFpEF中的作用机制虽尚未完全阐明，目前已知的病理生理机制主要包括以下方面：(1)舒张功能改变。sGC可能降低肌丝钙敏感性，并对跨桥分离产生有益影响，这与NO增加cGMP生成和加速左室舒张的作用一致[16]，而cGMP依赖性蛋白激酶的激活，有利于改善心室肥大、舒张和僵硬。(2)收缩功能改变。在心肌中，sGC能调节收缩力并减弱肾上腺素能刺激[17]，除了心肌效应外，心脏内皮功能障碍的逆转也可能改善舒张功能[18]。(3)心脏结构变化。靶向cGMP信号通路的药物sGC激动剂有抗高血压作用，在不影响血压的剂量下可有利地改善心脏重构并减轻心肌纤维化[19]。(4)依赖cGMP的蛋白激酶磷酸化。肌动蛋白是一种锚定在肌节Z线的蛋白质，是心肌被动张力和僵硬度的主要决定因素，可通过磷酸化来调节[20]，这种翻译后修饰促进了肌联蛋白的被动张力的降低，因此可能是降低心肌僵硬的有希望的治疗靶点。(5)血管功能和硬度改变。HFpEF患者在运动时全身血管舒张功能明显受损，限制了应激状态下心输出量[21-22]，表现出血流介导的血管舒张受限[23]。NO依赖性调节是血管张力的重要调节因素，心衰患者NO生物利用度的降低导致血管收缩和血管僵硬，进而增加后负荷，同时，NO生物利用度降低也可能上调交感神经驱动和促进儿茶酚胺释放，并增强内皮素-1诱导的血管收缩[24]。(6)肺动脉高压。在左室射血分数正常的老年患者中，HFpEF是肺动脉压力升高的最常见原因[25]；反之，肺动脉压升高也预示着HFpEF死亡率增加[26]。鉴于舒张功能障碍和肺动脉高压之间的显著重叠，有学者假设对肺动脉高压有效的sGC激动剂对HFpEF有益，该论点不断被证实，但仍在探索阶段。

3 sGC激动剂在HFpEF的治疗进展

慢性心衰是世界范围内一个主要的健康问题和经济负担，传统“金三角”药物在治疗HFrEF和改善疾病临床病程中起着举足轻重的作用[3]，但临床试验未能证实血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂和β受体阻滞剂等治疗可明显改善HFpEF患者预后或降低心血管病死率，所以迫切需新型的抗心衰药物改善HFpEF患者预后。由于HFpEF是一种异质性疾病，并且其药物治疗存在困难，目前尚无循证医学证据证实的HFpEF治疗标准，临床医生主要以改善症状为主，但随着对HFpEF不断研究及深入理解，认为心脏以及全身内皮功能障碍导致的微血管炎症可能是HFpEF常见的病理生理学改变，这突出了sGC激动剂在HFpEF的作用；并且NO-sGC-cGMP信号通路作为慢性恶化性心衰、HFpEF治疗的潜在靶点，为HFpEF新型药物治疗提供了可能。

2017年在德国举行的cGMP会议上，不仅讨论了cGMP的新靶点，还讨论了sGC激动剂的新治疗应用。sGC激动剂能激活功能失调的无血红素sGC，导致cGMP产量增加，甚至导致NO生物利用度降低[27]。心衰、冠状动脉疾病和肺动脉高压等疾病的基础是内皮功能障碍导致NO生成减少，因而，血红素依赖性sGC的激活和cGMP的产生将会减少。在这种情况下，稳定cGMP水平只有一种可能，即sGC激动剂直接刺激sGC。鉴于NO-sGC-cGMP途径对细胞、组织和身体功能调节的广泛影响，越来越多的试验为sGC激动剂用于临床HFrEF和HFpEF患者提供了重要理论依据。

已完成的大型试验VICTORIA研究[28]纳入5 050例HFrEF患者，旨在评估于标准治疗前提下，sGC激动剂——维利西呱是否可降低HFrEF患者心衰住院或心血管死亡的发生。结果显示，与安慰剂相比，维利西呱可显著降低心血管死亡和心衰住院的复合终点(主要终点)风险，以及心衰住院风险；此外，与安慰剂相比，维立西呱可显著降低HFrEF患者的NT-proBNP。基于VICTORIAⅢ期临床试验的结果，2021年美国食品药物监督管理局(FDA)批准了维利西呱用于有症状的慢性HFrEF高危患者，以降低其心血管事件风险。该项研究有助于打破心衰治疗的“金三角(肾素-血管紧张素系统、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂)”，为心衰的治疗增添新的临床证据。

SOCRATES试验[29]也证明了sGC激动剂对心衰患者的有益效果，并且纳入HFpEF患者。该试验评估了维利西呱对HFrEF和HFpEF患者的影响，即SOCRATES-REDUCED和SOCRATES-PRESERVED试验，每项研究包括大约500例患者，以NT-proBNP水平作为主要终点。在SOCRATES-REDUCED研究[30]中，观察到NT-proBNP的剂量依赖性减少以及心血管死亡和心衰住院人数的减少趋势，该结果鼓励了进一步的Ⅲ期临床研究。与这些结果相反，SOCRATES-PRESERVED研究[31]显示NT-proBNP未显著降低，但HFpEF患者的生活质量评分有所改善[32]，该项研究鼓励了使用更高剂量和更长时间随访的针对HFpEF患者的进一步研究。

此外，DILATE-l研究[33]评价了口服单次剂量的sGC激动剂——利奥西呱在HFpEF和肺动脉高压患者中的疗效。其研究结果显示，与安慰剂相比，服用2 mg利奥西呱组的平均肺动脉压峰值下降无显著变化；然而，2 mg利奥西呱显著增加了每搏输出量和心脏指数，降低了收缩压和右心室舒张末期容积。另外，VITALITY-HFpEF试验[34]评估了维利西呱对HFpEF患者堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)评分的影响，其研究结果显示与安慰剂相比，维利西呱15 mg/d或10 mg/d剂量进行治疗24周，并未改善KCCQ评分。而近期CAPACITY-HFpEF试验[35]评价新型口服sGC激动剂——普拉西呱对HFpEF的有效性和安全性。该研究结果显示，与安慰剂相比，普拉西呱治疗后可增加HFpEF患者的6分钟步行试验距离，并且可降低NT-proBNP、肌钙蛋白T和肾小球滤过率。

综上所述，NO-sGC-cGMP信号通路在心血管系统的调节中起着举足轻重的作用，因此sGC激动剂可对心血管疾病尤其是心衰治疗产生重要的影响，而已完成和正在进行的临床试验也逐渐证明了sGC激动剂治疗HFpEF的潜力。

4 展望

HFpEF是一种具有多种临床表现和复杂病因的综合征，过去20年HFpEF患者存活率未得到改善，循证医学未能获得阳性结果。NO-sGC-cGMP信号通路在HFpEF病理生理学中起着不可或缺的核心作用，且由于心衰患者的NO生物利用度下降，因此NO-sGC-cGMP 信号传导与心脏功能关系的改进为治疗提供了多种选择。而其中sGC激动剂在HFpEF患者中可发挥较好的疗效，为HFpEF患者的临床治疗提供了新的选择，但其能否显著改善患者的远期预后目前仍在探索阶段。自心血管结局试验以来，已获得了很多sGC激动剂关于心血管益处的结果。鉴于其广泛的生物学效应，包括减轻左心室重塑、血管和心室僵硬，抗心肌纤维化和肥大，改善血流动力学，降低心脏后负荷，改善血管内皮功能，抑制炎症和氧化应激，维持心脏电生理稳定性和改善电重构，减缓心脏异常肥大和重构，改善心肌收缩和舒张功能等作用，理论上sGC激动剂对HFpEF患者有益。虽然sGC激动剂在HFrEF的疗效和安全性已基本得到肯定，但对于HFpEF的治疗价值仍存在争议，所以sGC激动剂能否扩大适应证，不仅用于HFrEF患者，也应用于HFpEF患者，仍需大量的前瞻性试验验证。如果未来前瞻性Ⅲ期临床试验达到预期的结果，sGC激动剂可能被证明是HFpEF患者的有效治疗药物。由于需不断探索新的治疗方法来改善HFpEF的预后，sGC激动剂的前景非常有吸引力和研究价值。