白介素-37在心血管疾病中的研究进展

刘君宇 张敏 彭建强

(1.湖南师范大学附属第一医院(湖南省人民医院) 湖南省心力衰竭临床医学研究中心，湖南 长沙 410005；2.湖南省人民医院心血管内科 湖南师范大学附属第一医院 湖南省心力衰竭临床医学研究中心，湖南 长沙 410005)

虽然中国心血管病防治工作取得一定的成效，但心血管病患病率和死亡率仍处于上升阶段且其预后也不容乐观[1]。而炎症和心血管疾病是密不可分的，过度的炎症是导致心血管疾病发生和其不良预后的重要因素之一[2]，白介素(interleukin，IL)-37是一种经典的抗炎因子，参与了心血管疾病的炎症反应[3]。现总结近期IL-37的相关研究，为炎症调节在心血管疾病早期治疗和晚期预后提供一定治疗参考。

1 IL-37简介

IL-37以前也称为IL-1F7，是一种经典的抗炎细胞因子，是IL-1细胞因子家族的成员，来源于造血细胞，也在含有上皮细胞的组织中自然表达[4]。IL-37与其他IL-1家族细胞因子类似，被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1处理后可分泌到细胞外，与靶细胞表面的受体IL-18Rα和IL-1R8结合，从而影响靶细胞的活化、增殖与极化，或转运到细胞核中再与磷酸化Smad3结合调控炎症相关基因的表达，发挥其生物学效应[5]。目前发现IL-37有5种剪接变体(IL-37a～e)，IL-37b被认为是主要的功能性IL-37亚型，并已被广泛研究[6]。IL-37c和IL-37e由于异常折叠而不起作用[7]。IL-37的抗炎机制主要通过抑制促炎细胞因子的表达、产生和功能来实现其抗炎作用[8]。目前内源性和外源性IL-37都被证明可通过抑制炎症介质[包括γ干扰素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6和IL-18]的产生来改善炎症和调节免疫紊乱[9]。因此，IL-37可能对炎症性疾病有潜在治疗作用。

2 IL-37在心血管疾病中的作用

2.1 IL-37在冠状动脉粥样硬化中的作用

动脉粥样硬化是动脉壁的一种慢性炎症性疾病，主要由氧化脂蛋白引起，与慢性炎症密切相关。动脉粥样硬化是由于内皮的细胞炎症反应引起内皮细胞功能障碍，从而导致内膜中广泛的脂质沉积和动脉粥样硬化斑块的形成，炎症引起的内皮功能障碍是动脉粥样硬化斑块形成的关键起始事件[10]。Xie等[11]的研究发现IL-37可下调人冠状动脉内皮细胞Toll样受体2激活介导的核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)和细胞间黏附分子-1的表达，提示IL-37可通过抑制内皮细胞的炎症反应来预防动脉粥样硬化。单核细胞是动脉粥样硬化斑块中最丰富的免疫细胞类型，在动脉粥样硬化和急性冠状动脉事件中发挥着重要作用[12]。在炎症的初始阶段，单核细胞分化成巨噬细胞，亚型巨噬细胞之间的转化在动脉粥样硬化中起重要作用[13]。Zhou等[14]的研究表明IL-37通过抑制调节巨噬细胞极化的Notch1通路和NF-κB的激活而减弱巨噬细胞向促炎亚型巨噬细胞(M1)极化，从而抑制炎症反应。McCurdy等[15]的研究表明巨噬细胞特异性IL-37表达可抑制炎症、胆固醇摄取、细胞增殖、细胞凋亡以及巨噬细胞在体外的转运。Ji等[16]对ApoE-/-小鼠进行研究，分为对照组和重组人IL-37处理组，结果表明IL-37治疗导致动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞显著减少，平滑肌细胞和胶原蛋白显著增加，导致动脉粥样硬化斑块大小减少。此外，该研究还表明IL-37治疗可调节CD4+T淋巴细胞的活性，包括T辅助细胞1型和17型细胞的减少和调节性T细胞的增加，并抑制树突状细胞的成熟，这些数据表明外源性IL-37可能通过诱导调节性T细胞反应改善动脉粥样硬化。Yu等[17]对糖尿病动物模型研究发现重组人IL-37有效地纠正了促炎/抗炎反应的失衡，减轻了动脉钙化，表明IL-37在小鼠动脉钙化中发挥了重要作用。Liu等[18]的研究表明过表达IL-37的小鼠出现动脉粥样硬化负担的显著改善，表现为斑块变小，胶原蛋白水平增加，体内凋亡细胞数量减少，IL-37可通过促进T辅助细胞抗炎表型的分化来减少炎症，从而起到抗动脉粥样硬化的作用，进一步的研究表明 IL-37通过降低基质金属蛋白酶-2/13介导的胶原降解和抑制平滑肌细胞凋亡来增加斑块稳定性。Huang等[19]在动物模型上研究表明IL-37干预有效地降低了动脉粥样硬化小鼠主动脉斑块/血管腔面积的比率。Chai等[20]进行的动物实验也表明IL-37显著限制了动脉粥样硬化病变的钙化区域和斑块大小。这些结果表明IL-37不仅能减轻动脉粥样硬化，还能减轻血管钙化。综上所述，IL-37可能通过抑制炎性细胞因子的产生、抑制巨噬细胞极化及转运、抑制胆固醇的摄取、抑制细胞增殖及凋亡、增加斑块稳定性和调节免疫反应等方式在动脉粥样硬化中发挥保护作用。

2.2 IL-37在心肌梗死中的作用

心肌梗死后的炎症反应一直以来是研究的热门方向，适当的炎症有助于修复受损的心脏、改善患者预后，过度免疫介导的炎症反应可导致心肌细胞肥大和凋亡，影响心肌收缩功能，从而导致心室重塑和心力衰竭[21]。过去的研究[22]已证实，急性心肌梗死患者外周血IL-37水平明显升高。Li等[23]对小鼠缺血再灌注模型研究表明IL-37过表达的诱导心肌球(induced cardiospheres，iCS)细胞移植后的左心室功能得到了显著改善，包括收缩压和左心室压力最大上升速率。此外，IL-37过表达的iCS细胞移植后，梗死面积明显减少。IL-37过表达的iCS细胞移植下调了促炎细胞因子的蛋白水平，包括TNF-α和IL-1β，或许IL-37是急性心肌梗死的一种潜在治疗手段。Wu等[24]的研究表明与对照治疗相比，IL-37治疗小鼠缺血再灌注损伤明显改善，梗死面积减小，心肌肌钙蛋白T水平降低，心功能改善，这种保护作用可能与IL-37抑制促炎细胞因子、趋化因子和中性粒细胞浸润的能力有关。此外，该研究还发现IL-37抑制缺血再灌注后Toll样受体4表达的上调和NF-κB的激活，同时增加了抗炎IL-10的水平。体外实验进一步证明IL-37在缺血再灌注条件下保护心肌细胞免受凋亡，抑制中性粒细胞向脂多糖诱导CXC趋化因子的迁移能力。Yang等[25]的研究招募了124例急性冠状动脉综合征患者和40例健康对照者进行研究，在36个月的随访中，IL-37血清水平低于中位数的患者的死亡率明显低于IL-37血清水平高于中位数的患者。近期有研究[26]表明，IL-37可能通过降低促炎细胞因子(γ干扰素和IL-17)的表达和增加抗炎细胞因子(IL-10和转化生长因子-β)的水平对急性冠状动脉综合征患者发挥治疗作用。研究还表明，高浓度的抗炎IL-37通过在体内和体外局部缺血再灌注损伤后抑制外周血单核细胞中活化的Rho激酶活性和刺激Rho激活剂钙蛋白酶产生保护作用，入院患者的基线IL-37水平升高与不良预后相关。因此IL-37可能是预测急性心肌梗死死亡率的生物标志物。Xu等[27]的研究表明，IL-37通过抑制急性心肌梗死小鼠炎症介质髓过氧化物酶的表达而发挥抗炎作用。Zhu等[28]在动物模型上的研究证实，重组人IL-37治疗可显著改善心肌梗死后的心室重塑，表现为减少梗死面积、改善心功能、降低死亡率、减少炎症反应、改善心肌纤维化和抑制心肌细胞凋亡。总之，IL-37可能通过减少梗死面积、保护梗死心肌并促进心功能，抑制NF-κB的激活，抑制Toll样受体4的上调和抑制过度炎症反应等作用改善预后。

2.3 IL-37在心房颤动中的作用

心房颤动(房颤)是临床实践中常见的心率失常，其发病率、患病率和相关死亡率高[29]。有研究[30]证据表明，炎症与房颤的发病机制密切相关，还可预测患者未来房颤发展的风险增加，房颤患者的心房活检证实了心脏存在炎症浸润、心肌细胞坏死和纤维化。Li等[31]的研究纳入127例房颤患者，42例健康人作为对照组，经研究发现，与健康对照组相比，房颤或孤立性房颤患者的IL-37基因水平和血清蛋白水平较高。与永久性房颤患者和健康对照组相比，阵发性房颤或持续性房颤患者的IL-37基因和血清蛋白水平较高。在体外，IL-37抑制房颤患者外周血单个核细胞产生IL-6和C反应蛋白。炎症机制可能为治疗房颤奠定新的、耐受性更好的药理学基础。

2.4 IL-37在慢性心力衰竭中的作用

心力衰竭是一种心脏结构或功能受损的复杂多因素综合征，导致心脏无法满足身体代谢需求的速度来输送氧气。研究表明炎症和心脏重构之间存在密切联系[32]。炎症介质，特别是TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-18，通过促进心肌细胞凋亡、心肌肥大和炎症反应而损害心脏功能，心力衰竭时，血浆水平升高，与疾病严重程度相关[33]，因此，炎性细胞因子在慢性心力衰竭的发生和发展中起着重要作用。Kang等[34]的研究证实，IL-37在心力衰竭患者中大量存在。Shou等[35]的研究用酶联免疫吸附法测定了158例慢性心力衰竭患者和30例对照者的血浆IL-37水平。结果表明，与健康对照组相比，充血性心力衰竭患者血浆IL-37水平显著升高。此外，血浆IL-37水平与高敏C反应蛋白、高敏肌钙蛋白和N末端脑钠肽前体呈正相关，与左心室射血功能呈负相关。多变量Cox回归分析显示血浆IL-37是主要心脏不良事件发生的独立预测因子。此外，血浆IL-37>99 pg/mL的充血性心力衰竭患者在12个月内发生心脏不良事件的概率明显较高。目前IL-37与慢性心力衰竭发病机制之间的因果关系仍不清楚，相关实验较少，值得深入研究。

2.5 IL-37在病毒性心肌炎中的作用

心肌炎是一组异质性疾病，是心肌局限性或弥漫性的急性或慢性炎症性病变。目前有许多关于治疗心肌炎干预措施的研究，但成效有限。越来越多的证据支持心肌炎的组织损伤是由过度激活的免疫反应引起的，而不是由直接病毒感染引起的，炎症因子在心肌炎的过程中起着关键的作用[36]。An等[37]的研究表明体内递送IL-37显著减轻了小鼠柯萨奇B3病毒诱导的病毒性心肌炎的严重程度，缓解了体重减轻，减少了心肌炎症浸润和间质胶原沉积，降低了血清肌酸激酶同工酶和超敏肌钙蛋白水平，提高了存活率。此外，IL-37下调辅助性T细胞17相关细胞因子、IL-6和IL-17A的表达，同时上调心脏中调节性T细胞相关细胞因子IL-10的水平。综上所述，IL-37可能是治疗心肌炎的细胞因子。

2.6 IL-37在高血压中的作用

高血压是一种复杂的临床综合征，通常以收缩压和/或舒张压异常升高为特征。各种病理机制已被证明与高血压的发生和发展以及由高血压介导的靶器官损伤密切相关，其中炎症是最重要的机制之一[38]。Ye等[39]的研究纳入高血压患者(n=45)和对照受试者(n=20)。随后，分别分离巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞，并测定IL-37的基因表达。此外，还评估了对照受试者(n=30)和高血压患者(n=334)的循环IL-37水平。结果表明，从高血压患者分离的巨噬细胞中的IL-37 mRNA水平显著升高，但在淋巴细胞和树突细胞中没有。与对照组相比，高血压患者的循环IL-37水平升高，并且与高血压患者的收缩压和舒张压呈正相关。因此IL-37可能是预防和治疗高血压的新靶点。

3 总结与展望

IL-37作为一种抗炎细胞因子已被公认二十年。IL-37可通过抑制炎性细胞因子的产生、抑制巨噬细胞极化及转运、调节免疫等方式来抑制炎症反应。虽然IL-37在心血管疾病中的调节机制尚不完全清楚，但在很多动物模型研究中显示出积极的作用。值得思考的是，心血管疾病患者的IL-37水平升高，但炎症仍很严重。IL-37在高血压、心肌炎、心力衰竭和心律失常中的研究尚不充分，因此，IL-37的作用和机制值得进一步研究。