起搏诱导性心肌病临床研究进展

李瑞瑞 李学斌

(1.北京大学人民医院心内科，北京 100032；2.河北省沧州市人民医院心内科，河北 沧州 061000)

起搏治疗是治疗症状性心动过缓或房室传导阻滞的有效手段，常规右心室起搏(right ventricular pacing，RVP)数年后诱发房室、室间和室内不同步，并出现心脏功能不全，称为起搏诱导性心肌病(pacing-induced cardiomyopathy，PICM)。合并PICM的患者，早期很少出现典型的临床心力衰竭(心衰)的症状，故一旦确诊往往病情较重，临床预后差。现通过对PICM的定义、评价指标、危险因素、发病机制、治疗及预防五个方面进行探讨，以期对日后起搏器术后患者的管理有一定的借鉴价值。

1 PICM的定义及评价指标

首先，关于PICM的定义，目前尚无统一标准，多数研究将PICM定义为：RVP比例≥40%的起搏器患者中，如果出现左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降，LVEF≤40%或50%，或者LVEF较基线绝对下降5%～10%，称之为PICM。按照这些标准，很多研究结果显示，10%～20%基线LVEF正常的患者在长期高比例RVP的情况下将发展为PICM，而且这个进程通常需要3～4年的时间[1]。2009年一项前瞻性、双盲、多中心研究PACE研究[2]，随机选取了已成功植入双心室起搏器的患者(BiV组)89例，右心室心尖起搏组(RVA组)患者88例，纳入标准包括术前LVEF≥45%，窦房结功能障碍及高度房室传导阻滞引起的心动过缓等。入选患者的平均LVEF为61.7%，经过12个月的高比例起搏，RVA组平均LVEF下降到54.8%，而BiV组稳定在62.2%(P<0.001)。2014年PACE研究发布其长期随访结果，长期随访平均4.8年(2.5～7.8年)，RVA组和BiV组在1年、2年和长期随访时LVEF的差异分别为-6.3%、-9.2%和-10.7%(均P<0.001)，左室收缩末期容积的相应差异分别为+7.4、+9.9和+13.1 mL(均P<0.001)，且RVA组起搏患者心衰住院率明显高于BiV组(23.9% vs 14.6%，P=0.006)。这两项研究均提示高比例RVP对心功能的长期影响，即导致不同程度的LVEF下降，这些研究也提示了一个问题，很多研究用受损的LVEF值≤50%来定义PICM，事实上低估了其发病率，因在长期随访中很多患者的射血分数(ejection fraction，EF)值较基线水平虽明显下降，但仍>50%，而EF<40%的人仅是PICM患者中的一小部分。

部分研究为了更全面地描述PICM，除了EF值降低这个首要条件，将临床心衰症状及心衰住院率纳入PICM定义。MOST研究[3]针对2 010例因窦房结功能障碍植入单腔起搏器或双腔起搏器的患者，进行了为期6年的前瞻性、随机对照研究，研究结果表明双腔起搏器患者中RVP比例>40%的患者心衰住院率是RVP比例<40%的患者的2.6倍，故心衰症状的出现及心衰住院率也是PICM患者不可忽视的评价指标。MADIT Ⅱ研究[4]提示即使轻度的LVEF下降，高比例RVP亦能明显加重左心功能不全，RVP比例>50%会使患者新发或原有心衰恶化的情况加倍。近年来，心衰患者的心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)的临床应用取得良好的临床效果，尤其是CRT在治疗左束支阻滞的宽QRS波群心衰患者中发挥了有益作用。BLOCK-HF研究[5]是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照临床试验，共入选1 636例需要起搏治疗的房室传导阻滞、左室功能不全(LVEF≤50%)、轻至中度心衰(NYHA心功能Ⅰ～Ⅲ级)患者，结果显示双心室起搏治疗房室传导阻滞、左室功能不全(LVEF≤50%)、轻至中度心衰(NYHA心功能Ⅰ～Ⅲ级)患者优于RVP。《2021年ESC心脏起搏与再同步化治疗指南》中指出对于射血分数降低性心衰(LVEF<40%)的患者，无论NYHA分级，只要有心室起搏指征和高度房室传导阻滞，建议医生对患者采用双心室起搏治疗，而不是RVP，以降低其心衰发病率，亦包括心房颤动(房颤)的患者，推荐级别由2013年Ⅱa调整为Ⅰ类[6]。

相较LVEF和临床心衰事件的变化外，心肌功能失调亦是更早期的观察指标。一些研究提示超声心动图中收缩期和舒张期功能参数，如散斑跟踪应变分析及等容收缩和舒张时间指数(Tei指数)，在长期RVP患者中存在显著异常，而这些异常可在LVEF明显变化发生之前被发现。

也有人提出，RVP合并新发房颤，在某些情况下可能是PICM的一种表现。一项在病态窦房结综合征和正常房室传导患者中比较频率适应性心房起搏(AAIR)和频率适应性双腔起搏(DDDR)两种不同起搏模式的随机试验[7]，纳入177例患者，DDDR组根据房室延迟长短分为DDDR-s组和DDDR-l组，在平均(2.9±1.1)年的随访期间，显示房颤在AAIR组、DDDR-s和DDDR-l组分别为7.4%、23.3%和17.5%(P=0.03)，AAIR组患者左心房、左心室直径及左心室短轴缩短率均未发生明显变化，而DDDR起搏导致左心房直径增加(P<0.05)，DDDR-s组左心室短轴缩短率降低(P<0.01)。与AAIR组相比，随机接受房室起搏且房室延迟较短的DDDR-s组患者房颤发生率显著增高，研究表明长期心室起搏会导致左心房扩张，房颤的发生率增加，在临床起搏器随访程控过程中，医师经常可以发现房颤事件的发生，有一部分患者既往无明确房颤病史亦无明显相关症状，一旦发现这些患者，医师会进一步评估患者的栓塞及出血风险，综合患者情况制定治疗方案。

综上所述，虽大多数研究通过LVEF的下降来定义PICM，但是心衰症状的出现、原有左心功能不全加重、心肌功能失调和新发房颤的出现等亦可由长期RVP导致，而部分指标出现在LVEF变化之前，故更宽泛的PICM定义对临床工作及研究更具有指导价值。

2 PICM的危险因素

诸多研究认为评估PICM发生的术前危险因素，包括年龄、性别、自身QRS波群宽度、房颤病史和EF值；术后的危险因素包括RVP比例及起搏QRS波群宽度。2021年温州市人民医院林丛等[8]，随访了204例起搏器植入且术前LVEF>50%的患者，根据术后随访心脏超声结果分为PICM组和非PICM组，PICM组26例，非PICM组178例，PICM发病率为12.7%。其中起搏QRS波群时限(>155.5 ms)、心室起搏比例(>28.5%)及术前左室重量指数(>129.1 g/m2)均为PICM的危险因素(均P<0.05)。PICM组术后心衰住院率较高(P<0.05)。得出结论，起搏QRS波群时间、心室起搏比例及左室重量指数与PICM的发生有关。需要注意的是，个体对PICM的易感性可能存在显著差异，而基于这些因素明确的风险阈值尚未得到验证，因此强调对那些可能有PICM风险的患者进行密切随访的重要性。

3 PICM的发病机制

虽然PICM的具体发病机制尚未完全阐明，但室间不同步仍被认为是主要原因。RVP不仅导致室间不同步，同样会导致左室内不同步，二者与PICM的病理生理进展有很大关系。起搏器植入一方面导致心脏电重构，这种非生理性的异位起搏带来的电重构主要包括心肌细胞膜离子通道、电耦合及心脏电传导特性的改变。另一方面起搏器植入也会导致心脏结构重构，包括起搏器植入所致心肌细胞凋亡和间质纤维化，同样也会导致心房形态结构和EF的改变。起搏器植入所致的长期室间不同步以及房室起搏顺序的变化，会造成左心室舒张末期压力增高，进一步导致心室的每搏输出量降低、EF下降和二尖瓣反流等血流动力学变化，进而引起左心房负荷增加，左心房扩大。而左心房结构性扩大的患者房颤发生率显著增高，二者存在明确的因果关联[9]。

4 PICM的治疗

《2021年ESC心脏起搏与心脏再同步化治疗指南》指出，已接受常规起搏器或植入型心律转复除颤器的患者，经优化药物治疗后仍出现症状性心衰(LVEF<35%)，且RVP比例高的患者，应考虑升级至CRT(Ⅱa)[6]。Khurshid等[10]回顾性研究了1 279例接受CRT治疗的患者，包括78例PICM的患者，研究表明CRT对PICM的逆转有很好的效果，69例PICM患者LVEF在平均7.0个月随访中从29.3%提高到45.3%。54例重度PICM患者(升级前LVEF≤35%)中，39例(72.2%)在中位7.0个月内随访LVEF>35%。大部分改善发生在CRT治疗后前3个月内。中国医学科学院阜外医院蔡迟等[11]回顾性分析了2008—2020年常规起搏器升级为CRT患者的临床资料，PICM组患者CRT有反应率明显高于非PICM组[85.3%(29/34)vs 50.0%(11/22)，P=0.007]。多因素logistic回归分析显示PICM是CRT升级有反应的独立预测因素。以上两项研究均证实常规起搏器升级为CRT后疗效总体较好，PICM患者CRT有反应率更高，CRT升级后心脏结构及心功能改善更明显。

尽管升级到CRT系统对PICM患者非常有效，但相关的并发症发生率不可忽视，而且比新植入CRT的并发症发生率可能更高。来自美国的Cheung等[12]利用国家住院患者样本数据库收集了2003—2013年19 546例CRT升级和464 246例新CRT植入患者，采用多因素回归分析，结果显示接受CRT升级的患者的住院死亡率明显高于接受新CRT植入的患者(1.9% vs 0.8%，P<0.001)。与新CRT植入相比，CRT升级组患者心脏穿孔、电极校正比例升高，死亡率增加。因此，预防PICM发生可能是一种更好的策略。

5 PICM的预防

医学家和工程师寻求各种办法避免和改善PICM的发生。主要包括以下几方面：(1)右室间隔起搏替代心尖起搏，但效果报道不一，PICM发生率无差异；(2)采用起搏器自带算法减少RVP，但房室传导阻滞患者起搏依赖无法减少RVP比例，过长的房室间期进一步恶化左室功能；(3)《2021年ESC心脏起搏与心脏再同步化治疗指南》推荐LVEF<40%预计心室起搏依赖者行双心室起搏治疗(ⅠA类)[8]；(4)左心室间隔起搏较RVP获得较好电同步，但比自身电同步差。

除了对已有EF下降、起搏器依赖的患者建议首次植入即选择CRT-P或CRT-D外，近年来发展迅速的希浦系统起搏也为避免PICM的发生提供了一种选择。Deshmukh等[13]于2000年首次报道永久性希氏束起搏，至今希氏束起搏作为生理性起搏对维持和恢复心脏同步化避免PICM的重要作用已被写入最新国内外起搏和心衰指南，希氏束起搏阈值通常偏高，长期安全性顾虑限制其用于所有起搏适应证患者，尤其是对于部分阻滞部位在希氏束以下或更远端的疾病。近年来，左束支区域起搏以其低而稳定的起搏阈值以及良好的临床获益成为了人工心脏起搏的研究新热点。温州医科大学附属第一医院黄伟剑教授等[14]于2017年首次提出了经静脉左束支起搏技术，随访1年结果发现LVEF改善，左束支起搏阈值稳定，但其远期疗效及安全性仍缺乏大样本临床研究。

总而言之，虽然传统的PICM定义指长期高RVP比例下出现LVEF的下降，但实际上这种定义较局限，应将射血分数保留性心衰和与RVP相关的房颤等纳入其中。传统观点认为PICM是由高比例RVP导致的长期变化，然而在许多情况下，RVP的不利影响在短期内即可发生，在起搏器植入后数周到数月之间。关于治疗，对于PICM高危患者以及确诊者可以选择CRT或者希浦系统起搏治疗。仍需强调起搏器患者术后的密切程控随访，这对优化起搏器功能及早期发现PICM患者有很大意义。