立体定向放射治疗在心律失常中的应用进展

董震宇 商鲁翔 汤宝鹏

(1.新疆医科大学第一附属医院起搏电生理科 新疆心电生理与心脏重塑重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830054；2.山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)心内科，山东 济南 250014)

随着抗心律失常药、导管消融和心脏植入型器械的发展及应用，心律失常患者的寿命、症状、预后及生活质量得到不断改善，但难治性心律失常的治疗手段及效果仍然欠佳。近年来，结合放射肿瘤学和电生理学技术的立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)被逐步应用于难治性心律失常的治疗。2017年12月新英格兰医学杂志发表文章报道了华盛顿大学的SBRT在5例难治性室性心动过速(室速)患者中的应用及其初步结果[1]，该研究开创了无创性心脏电解剖标测指导下放射性消融的新时代，被《中华心律失常学杂志》推荐为年度“国际心律失常领域10大研究”[2]。目前国内外应用SBRT治疗难治性心律失常的个案报道及小规模临床研究的资料显示SBRT可有效降低心律失常负荷且安全性较高，现对SBRT在难治性心律失常的应用进行总结，以期为临床研究和应用提供一定参考。

1 SBRT简介

SBRT是在三维成像定位病灶的引导下，向靶病灶区域精确进行无创、高剂量辐射的放射治疗，将高能射线聚焦到靶区，以非侵入性地消融靶病灶区组织，并尽量降低对邻近正常组织的放射暴露。既往主要在颅脑肿瘤、肺癌和肝癌等肿瘤治疗中使用，并陆续应用于非肿瘤疾病，如三叉神经痛、动静脉畸形和癫痫发作等。SBRT采用高剂量辐射，能对辐射区域的细胞产生直接杀伤作用，同时可导致慢性微血管内皮细胞凋亡、氧化损伤、炎症和纤维化[3]。

2 基础研究进展

在SBRT应用于临床心律失常患者治疗前，已有基础实验研究探讨SBRT产生心脏损伤的剂量、反应时间及其可行性，结果显示在实验动物中SBRT可造成电传导阻滞及心脏组织纤维化，这为临床应用SBRT提供了理论依据，且心脏不同部位对辐射的敏感性存在差异，房室结达到完全阻滞所需的辐射剂量低于肺静脉-左心房交界处。Sharma等[4]进行的首次评估心脏SBRT可行性的大动物研究显示，采用25 Gy的辐射剂量可导致实验猪左心室峡部、房室结产生电传导阻滞，但仅能降低肺静脉-左心房交界处及左心耳的电压，未能产生完全电阻滞，且未发现周围组织辐射损伤。后续其他研究同样显示低至25 Gy的单次剂量照射即可造成实验猪房室结电传导阻滞，同时辐射剂量与消融区域病变组织体积呈正相关[5]。另一项SBRT消融房室结的研究显示，采用35～40 Gy的辐射剂量可导致房室结传导障碍，并逐渐发展至完全性房室传导阻滞，且未造成心脏收缩功能下降，病理组织学检测显示房室结区域心肌纤维化，而在非辐射区域未检测到纤维化[6]。使用辐射剂量为32.5 Gy的SBRT可导致右上肺静脉的透壁瘢痕，但仍无法形成环形瘢痕并导致完整的肺静脉-左心房电传导阻滞[7]。Bode等[8]采用40 Gy的辐射剂量首次达到了肺静脉-左心房交界处的完全电传导阻滞，且观察到肺静脉肌肉组织的完整的环状纤维化。

3 目前临床应用

3.1 SBRT应用于室性心律失常

2012年斯坦福大学医学院团队首次应用SBRT治疗1例71岁抗心律失常药治疗无效的持续性室速患者，该患者既往行冠状动脉旁路移植术并植入植入型心律转复除颤器(implantable cardiac defibrillator，ICD)，使用Cyber Knife放射外科手术系统给予患者单次25 Gy剂量的放射治疗，随访未显示明确的急性或晚期放射消融并发症，患者术后症状明显缓解且室速发作次数明显降低，但SBRT治疗9个月后，患者因呼吸衰竭、充血性心力衰竭及室速复发死亡[9]。随后来自捷克的医生对1例因扩张型心肌病植入心脏再同步化治疗装置及埋藏式心脏自动除颤器的频发室性期前收缩(室早)、室速患者行单次25 Gy剂量的放射治疗，随访显示SBRT治疗后10 d，室早负荷由9%～10%下降至1%～3%，治疗后120 d内ICD未检测到恶性心律失常发作，且无放射性肺炎、心包积液等并发症发生[10]。瑞士报道的1例扩张型心肌病植入ICD的患者，因导管消融及抗心律失常药治疗无效的持续性室速、电风暴行SBRT治疗，随访4个月内无持续性室速发作且未有并发症发生[11]。近期德国也报道了1例合并扩张型心肌病、ICD植入的药物难治性室速患者，行单次剂量为25 Gy的SBRT，治疗后室速发生和ICD放电显著减少[12]。

华盛顿大学Cuculich教授团队近年来报道了多例SBRT治疗难治性室速的病例。其2017年发表的研究纳入了5例植入ICD的难治性室速患者，通过心脏CT、磁共振(MRI)三维解剖成像结合体表心电标测定位室速发作的瘢痕区域，应用25 Gy的靶放射量进行平均14 min的SBRT，结果显示5例患者治疗前3个月内6 577次室速事件经过SBRT治疗后减少为观察6周内的680次，随访46个患者月总计有4次室速事件发生，较基线下降了99.9%，且SBRT对左室射血分数无影响[1]。2019年该团队发表了单中心、单臂ENCORE-VT试验(NCT02919618)的研究结果，该研究共纳入19例患者，接受单次体外25 Gy放射性消融治疗，中位SBRT时间为15.3 min，随访90 d内室速发作中位数从119次降低至3次(P<0.001)，6和12个月的总生存率分别为89%和72%，且患者抗心律失常药使用减少、生活质量提高[13]。Cuculich教授于2020年美国心律学会(HRS)年会线上会议报告了ENCORE-VT研究的长期随访结果，19例患者SBRT治疗后2年总生存率为52%；随访中9例患者死亡，其中6例因心力衰竭和室速复发死亡，3例因非心源性因素死亡；共发生3例晚期严重不良事件(>6个月)，包括2例心包积液，1例胃腹膜瘘并行手术修复；治疗2年后，78%的患者继续达到了室速减少的有效性终点[14]。

国内朝阳医院刘兴鹏教授团队报道了1例心脏脂肪瘤继发室速的患者，抗心律失常药及导管消融无效，在给予24 Gy总剂量的针对脂肪瘤的SBRT治疗后，室速发作的次数从SBRT前的189次/24 h减少到手术后的0次/24 h，且随访4个月内未发现与治疗相关的并发症[15]。近期该团队报道了5例接受SBRT的难治性室速患者，通过三维电解剖标测和/或心电图确定靶区，给予18～25 Gy治疗剂量的SBRT，结果显示中位数随访3个月后室速负荷较术前减少93.1%、室早负荷减少77.8%、ICD放电或超速抑制的总次数由术前63次降低至术后2次，且患者服用抗心律失常药减少，术后头晕、乏力等轻度不良反应常见，但未观察到严重不良反应[16]。

3.2 SBRT应用于心房颤动

Monroy等[17]首次尝试使用25 Gy辐射剂量对1例阵发性心房颤动(房颤)患者的肺静脉-左心房交界处行SBRT，结果显示治疗后第二天患者出现阵发性房颤，术后6个月进展为永久性房颤，但患者随访期间无食管、呼吸道和心包并发症发生。近期墨西哥Christus医院报道的2例难治性阵发性房颤患者接受了SBRT治疗，使用 25～35 Gy的辐射剂量线性消融、隔离肺静脉及后壁，随访中1例患者术后6个月出现房颤复发，1例患者术后2年房颤无复发，除1例患者出现少量心包积液外，在48个月的随访中未出现明显的严重不良反应[18]。

整体而言，虽然上述病例报告、小规模临床研究报道了SBRT治疗难治性心律失常的可行性、有效性和安全性，但仅为初步研究结果，尚缺乏随机对照研究及大样本、真实世界和长期随访的研究证据，仍需要进一步的研究证实以上初步结果的可靠性，并分析优化最佳SBRT方案。期待更多正在进行中的临床试验(NCT03601832、NCT03819504和NCT03867747)的结果公布，为SBRT在难治性心律失常的应用提供更多证据。

4 SBRT的优势与不足

4.1 SBRT的优势

与传统导管消融(射频消融、冷冻消融和脉冲电场消融)相比，SBRT采用立体定向放射技术治疗患者，治疗所需时间短且无创，减少了侵入性治疗损伤的同时降低了手术风险，而且理论上SBRT可应用于心脏各部位的放射消融治疗，并可根据病灶情况调整放射剂量及靶区体积。同时SBRT可在门诊进行，减少了住院及行侵入性导管消融的相关耗材费用。

4.2 SBRT的不足

与传统导管消融相比，(1)SBRT治疗病变所需时间较长，很少有即刻治疗心律失常的作用；(2)SBRT对医疗团队的要求较高，需要包括电生理医师、放疗医师、放疗物理师及技师的多学科团队的共同参与；(3)SBRT对辅助医疗器械的要求较高，常需要多项影像学检查、电生理检查，包括单光子发射计算机断层成像、CT和增强MRI等，从而将影像学信息和电学信息相结合以精确勾画靶区；(4)心脏放射治疗靶点位置可随呼吸运动及心脏搏动而发生移动，同时靶点位置靠近食管、气管、冠状动脉和其他心脏亚结构，治疗技术难度较高。

5 尚待明确的临床问题

5.1 SBRT在房颤中的应用

临床上应用导管消融治疗阵发性房颤的有效性及安全性较佳，且技术成熟，而持续性房颤及长程持续性房颤是目前治疗的难点。目前SBRT治疗房颤的消融靶区定位于肺静脉前庭及肺静脉-左心房交界处，以减少、消除肺静脉肌袖的异常电位激动，更适合应用于阵发性房颤患者。持续性房颤存在多发心房纤维化病灶，单次放射消融底物及肺静脉-左心房交界处所需的辐射剂量是否相同，如何尽量减少辐射次数及辐射剂量以最大化对多发病灶进行SBRT消融，上述问题尚需进一步研究明确。

5.2 最优的辐射剂量

目前已发表的研究基本采用单次25 Gy的辐射剂量治疗室性心律失常，主要是基于动物实验的研究结果，但基础研究已经显示心脏不同部位造成完全电传导阻滞所需的辐射剂量存在差异，对于左心室、右心室的致心律失常底物SBRT的辐射剂量是否一致，位于不同起源部位如心尖部、基底部、前壁和侧壁的最佳辐射剂量是否存在差异等仍需要进一步研究。

5.3 可能存在的阴性研究结果

目前多数已发表的研究显示SBRT在难治性心律失常中具有较好的有效性和安全性，仅近期一项来自德克萨斯州心律失常研究所的对5例难治性瘢痕相关性室速患者行SBRT的研究显示，尽管术后前6个月患者室性心律失常负荷明显降低，但中位12个月的随访中所有患者均出现中晚期室性心律失常复发[19]。目前尚不清楚阴性甚至负面的研究结果是否因发表偏倚而未公布，因此应谨慎对待目前公布的结果。

5.4 长期安全性的验证

由于辐射的副作用通常会延迟出现，因此SBRT的长期安全性仍需验证。据报道，SBRT对心脏的并发症包括心包炎、心包积液和放射性肺炎[13]，但理论上辐射区域靠近食管、气管、冠状动脉和其他心脏亚结构，因此可能出现纵隔、食管和气管损伤，可能出现非辐射部位心脏传导异常、乳头肌及瓣膜功能障碍、冠状动脉损伤，甚至心脏穿孔。此外辐射消融是否影响ICD、心脏再同步化治疗及埋藏式心脏自动除颤器等心脏植入器械的功能，也需进一步观察。

6 总结与展望

动物实验和初步临床资料表明，单次剂量为25 Gy的SBRT对难治性心律失常是一种安全有效的治疗方法，但目前评估SBRT应用有效性和安全性的临床前和临床研究样本量小，随访时间短，在数量和质量上仅能提供有限证据。作为非侵入性治疗难治性心律失常的新技术，SBRT仍是导管消融治疗失败或无法接受心内膜/心外膜消融术的心律失常患者的有希望的治疗方式。期待后续随机对照研究及真实世界研究提供SBRT有效性和安全性的更多证据。