右美托咪定与布托啡诺联合用药的临床应用进展*

赵惠，党文培，邹丽娟，熊杰，李永胜

(华中科技大学同济医学院附属同济医院重症医学科，武汉 430030)

镇痛镇静治疗是多学科领域的一个重要议题。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，通过抑制蓝斑核去甲肾上腺素释放和竞争性结合α2受体发挥药理作用，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经系统活动、稳定心血管、防治谵妄等作用，且对呼吸系统抑制作用微弱，因此在临床麻醉和重症监护病房(intensive care unit，ICU)广泛应用[1]。然而DEX单一用药容易引起镇痛镇静不足或者剂量过大致低血压、心动过缓的风险，常需辅以其他麻醉药。布托啡诺(butorphanol，BUT)是一种阿片受体部分激动剂，对 μ受体具有激动拮抗双重作用，从而显著降低呼吸抑制、胃肠道不良反应发生率，是一种中至重度疼痛的麻醉镇痛药或作为全身麻醉的辅助药物[2]。DEX与BUT联合应用可以发挥协同镇痛作用，维持血流动力学稳定，具有阿片节省效应(opioid-saving effect)，并且减少呼吸抑制、恶心呕吐、低血压、心动过缓、谵妄、躯体依赖等不良事件的发生率。笔者对DEX复合BUT在手术麻醉、术后镇痛、ICU镇痛镇静、舒适化医疗领域中的临床应用现状进行综述，以期为临床镇痛镇静治疗提供更有效、实用、安全的联合用药方案。

1 药理机制

DEX是一种新型高选择性α2肾上腺素能受体激动剂，受体选择性(α2/α1)为1620：1，当激动蓝斑核α2受体时，激活内部整流钾通道并抑制电压门控钙离子通道，从而导致蓝斑核神经元超极化并产生突触前抑制，减少兴奋性神经递质去甲肾上腺素的释放从而产生较强的镇静效应[3]，这是一种与快速动眼睡眠类似的无意识浅睡眠状态[4]。腹侧被盖区多巴胺神经元α2受体被激活时，前脑投射区多巴胺浓度增加，从而快速苏醒[5]。除了镇静作用，位于脊髓上的α2受体被激活时产生镇痛效应，减少疼痛刺激的上行传入，提高痛阈，抑制高位中枢的下行传导，同时抑制外周神经纤维产生镇痛效应[6]，与BUT的κ受体激动效应发挥协同效应，提供更加有效的镇痛。

BUT是一种新型的阿片类受体激动剂，激动κ受体，对δ受体激动活性较低，发挥对 μ受体的激动拮抗双重作用，对κ：δ：μ受体的作用强度为25：4：1[7]。κ受体发挥脊髓镇痛，兼具镇静和轻度呼吸抑制、嗜睡头晕作用； μ受体主要发挥脊髓以上的镇痛作用，但导致呼吸抑制，位于中枢的 μ受体促进多巴胺奖赏通路从而产生躯体依赖，外周 μ受体导致尿潴留、胃肠蠕动减慢等不良反应；δ受体发挥炎性镇痛作用[8]，可以调控 μ受体活性[9]。

2 临床应用

2.1手术麻醉中的应用

2.1.1全麻手术 ①超前镇痛 超前镇痛是指在疼痛刺激开始前采取干预措施来阻断刺激传入，从而减少外周和中枢敏感化，抑制神经可塑性变化，能够有效减弱术中疼痛和预防术后疼痛。 孙光梅等[10]在直肠癌手术麻醉诱导前注射BUT 1 mg，观察组联合注射DEX 0.5 μg·kg-1，结果显示观察组术后各时间点的镇痛镇静效果好于对照组，测得的神经肽、前列腺素E2、P物质均明显低于对照组。超前镇痛的第一步应该在疼痛刺激传入之前(切皮前)予以药物干预，联合用药有效阻断疼痛传入，DEX抗炎和抗氧化应激的作用减少炎症因子和疼痛递质的释放，减少外周敏感化，从而减轻原发性痛觉过敏，进而防止中枢敏感化，抑制神经可塑性改变，预防继发性痛觉过敏。

麻醉期间连续大剂量应用瑞芬太尼可引起瑞芬太尼输注后痛觉过敏(remifentanil-induced postinfusion hyperalgesia，RPH)，目前认为通过天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受体激活的中枢谷氨酸能途径可能是产生痛觉过敏的主要机制[11]。已有研究证实BUT和DEX可以分别都用于预防瑞芬太尼所致的痛觉过敏[12-13]。田立东等[14]将120例行妇科腹腔镜手术的患者随机分为4组，对照组切皮前即刻给予等容量0.9%氯化钠溶液；BUT组于切皮前静脉注射BUT 20 μg·kg-1；DEX组于麻醉诱导前10 min时静脉输注DEX 1.0 μg·kg-1，继之0.7 μg·kg-1·h-1维持；联合组在DEX组的基础上，切皮前即刻静脉注射BUT 15 μg·kg-1。术后镇痛采用舒芬太尼。结果显示，与对照组相比，其余3组术后舒芬太尼用量均减少，但是3组之间的差异无统计学意义，联合用药组头晕嗜睡发生率低于BUT组，嗜睡、低血压、心动过缓的发生率低于DEX组。联合用药或者单药都有助于减轻RPH，但复合用药减少不良反应，效果更佳。

②麻醉诱导期 全麻诱导插管时的应激反应会对全身循环稳定产生不利影响，尤其对于老年心脑血管疾病患者，此时麻醉风险也会大大增加。张晓婷等[15]将患者分为两组，观察组在全麻诱导前静脉泵注DEX 0.6 μg·kg-1，对照组给予等量0.9%氯化钠溶液，之后两组均静脉注射BUT 40 μg·kg-1，3 min后靶控输注丙泊酚，达到靶浓度后行气管插管。结果发现观察组在诱导前、插管后即刻、插管后3 min时的HR低于对照组，两组平均动脉压(MAP)差异无统计学意义。本研究中单用BUT在插管后即刻心率高于入室前基础心率，提示单药应用并不能很好地抑制插管应激反应。DEX增强了BUT的镇痛作用，其抗交感效应也减轻了插管应激时的血流动力学波动，两者联合应用可完全抑制插管应激反应。

③术中 程旭丽等[16]将行开颅手术的患者随机分组，两组均行术中静吸复合麻醉，修补硬脑膜时停止泵注瑞芬太尼，此时对照组泵注DEX 1.0 μg·kg-1，10 min后以0.4 μg·kg-1·h-1维持，观察组在对照组基础上静脉注射BUT 1.5 mg。记录各时间点[入室(T0)、修补硬脑膜(T1)、缝合肌肉层(T2)、缝合皮下(T3)、缝皮(T4)]的生命体征和呛咳情况，发现观察组在T2～T4时的血压和心率低于对照组，术中生命体征更稳定，且总体呛咳发生率低于对照组。

KAWAAI等[17]将行牙齿种植手术的患者随机分组，两组患者均经BUT 0.01 mg·kg-1+咪达唑仑0.05 mg·kg-1诱导麻醉，观察组(BMD组)和对照组(BMP组)分别以DEX和丙泊酚术中维持，对术中的局麻记忆、听到“开始缝合”的听觉记忆和术毕时对手表、注射器等的视觉记忆进行评估，术后1，2，3 h应用触发点测试错误率(the trieger Dot Test plot error ratio，TDT p.e.r)和闭眼单腿站立15 s试验(a one-leg standing test with closed eyes for 15 seconds，O-L test)评估术后运动和平衡功能恢复情况，并记录患者和医生的满意度。结果发现上述各指标在两组间均差异无统计学意义。良好的术中遗忘和快速的术后恢复对口腔手术恐惧患者至关重要，两组用药均适用于牙齿种植手术。

剖宫产中出现宫缩乏力，通常肌内注射卡前列素氨丁三醇，疗效强于缩宫素，但是其作用于心血管、支气管、胃肠道平滑肌会引起相应的不良反应。张隆盛等[18]将存在宫缩乏力危险因素的剖宫产孕妇随机分为3组，于胎儿娩出后静脉应用缩宫素，并在子宫肌层注射卡前列素氨丁三醇，此时观察组静脉注射BUT 20 μg·kg-1，继之DEX 1 μg·kg-1泵注，10 min后0.3 μg·kg-1·h-1维持至手术结束，单药组静脉注射BUT 20 μg·kg-1，对照组予以等量0.9%氯化钠溶液。结果发现复合用药组在注射卡前列素氨丁三醇后10 min时MAP、心率低于单药组，恶心呕吐、胸闷不适、心动过缓、寒战的发生率低于单药组，且缩宫素用量、开始泌乳时间、宫底高度差异无统计学意义。BUT和DEX联合应用有助于缓解剖宫产时肌内注射卡前列素氨丁三醇的不良反应，有利于孕妇的血流动力学稳定，且不影响泌乳及子宫复旧。

④麻醉苏醒期 手术切割引起的疼痛以及术中持续应用瑞芬太尼使麻醉苏醒期患者疼痛敏感性增高，会导致苏醒期躁动(emergency agitation，EA)。头面部对疼痛的敏感性更高、阿片类药物引起的痛觉过敏、海绵填塞鼻腔等因素造成鼻内镜手术后患者更容易发生EA。鼻内给药是常用的血管外给药路径，鼻腔内血管丛丰富减少药物递送时间，生物利用度高，可以产生显著的镇痛镇静作用。杨濮毓等[19]将鼻内镜手术患者随机分成4组，分别为观察组(BUT 15 μg·kg-1+DEX 0.8 μg·kg-1鼻喷)、对照组1(BUT 20 μg·kg-1鼻喷)、对照组2(DEX 1 μg·kg-1鼻喷)、对照组3(0.9%氯化钠溶液鼻喷)，结果发现联合用药鼻喷可减轻EA，减少术中麻醉药用量，不良反应更少，这些优势大于任何一个较大剂量单药鼻喷，且不延长拔管时间和麻醉后监护室(postanesthesia care unit，PACU)时间。

2.1.2局麻手术 ①局部浸润麻醉 陈向芸等[20]将局麻下肝射频消融术的患者随机分成3组，均于手术前10 min泵注DEX 0.5～0.7 μg·kg-1·h-1，B1D组、B2D组分别静注BUT 0.020和0.025 mg·kg-1，FD组静注芬太尼1 μg·kg-1，针刺入肝脏时行疼痛评分，结果显示B1D组在达到一定镇痛效果的同时，手术过程中的指标异常波动(基础值±20%以外)和术后不良反应均较少。因此，BUT 0.020 mg·kg-1复合DEX对于局麻肝脏射频消融术患者是安全有效的。②神经阻滞麻醉 陈涛等[21]将甲状腺手术行颈丛阻滞的患者随机分为2组，对照组行常规阻滞，观察组于阻滞麻醉前5 min予以BUT 1 mg，并用含有DEX 0.5 μg·kg-1的罗哌卡因行颈丛阻滞，之后两组均予以静脉辅助麻醉(氟哌利多+芬太尼)，记录术中各时间点(T0：阻滞前；T1：阻滞后10 min；T2：切皮即刻；T3：剥离甲状腺；T4：术毕)生命指标、血糖和皮质醇水平等。结果发现观察组T1～T4时的心率和MAP低于对照组，更接近于基础水平，T2～T4时的血糖和皮质醇水平更低，观察组阻滞起效时间短而维持时间长，且不良反应发生率更低。甲状腺手术神经阻滞麻醉中通常辅以氟芬合剂镇痛镇静，但是预防心血管应激的效果并不理想，且术中输注速度较难把握，从而引起镇痛不足或镇静过深等不良反应。BUT超前镇痛联合罗哌卡因混合DEX佐剂在神经阻滞麻醉中，增强镇痛镇静作用，减少术中应激反应，同时由于DEX加强阻滞部位血管收缩而使药物延迟吸收，进而有效阻滞时间延长，这种效果优于静脉用药。

2.2术后镇痛中的应用

2.2.1妇产科手术后镇痛 CHANG等[22]将乳腺癌根治术的患者随机分为两组，术后连接自控静脉镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵，对照组予以BUT 10 mg，观察组在此基础上予以DEX 300 μg。结果发现观察组术后的疼痛视觉模拟评分(visual analogue score，VAS)疼痛评分、按压泵次数、眩晕和术后24 h恶心呕吐发生率均低于对照组。

在剖宫产术后镇痛的研究中，LIU等[23]将患者随机分成4组，PICA泵药物分别为：C组BUT 3.5 μg·kg-1·h-1，D1、D2、D3组在C组基础上分别加入DEX 0.03，0.05，0.08 μg·kg-1·h-1。记录分娩后各时间点的VAS疼痛评分(休息时、移动时、宫缩时)、Ramsay镇静评分(Ramsay sedation scale，RSS)，并从乳汁中检测DEX药物浓度计算相对婴儿摄取量(relative infant dose，RID)。结果发现，D2组、D3组分娩后各时间点VAS评分低于C组、D1组。D1、D2、D3组的RID分别为0.171%，0.197%，0.370%。与D1组相比，D2、D3组镇痛满意度较高。剖宫产术后PICA采用DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+BUT 3 μg·kg-1·h-1是安全的，镇痛效果满意，镇静效果无变化，且RID在更加安全的范围内。SUN等[24]针对剖宫产术后3 d的恢复情况使用40项恢复质量评分量表(40-item quality of recovery questionnaire，QoR-40)和FSS疲劳量表(9 questions fatigue score，FSS)进行评估，发现观察组(DEX 200 μg+BUT 10 mg)相比BUT单药(10 mg)，QoR-40评分提高，FSS评分降低，有利于术后恢复。此外，术后疼痛、复建、哺乳等一系列问题会引发产后抑郁。针对二次剖宫产术后镇痛，DEX(0.04 μg·kg-1·h-1)联合BUT(3.5 μg·kg-1·h-1)相比BUT单药，还使产后1周和6周的爱丁堡产后抑郁(EPDS)评分也低于单药组[25]。剖宫产术后镇痛更加关注宫缩痛，BUT对κ受体的完全激动可以有效防治内脏痛；DEX在分娩镇痛中也具有诸多优势：较高的亲脂性，通过胎盘转移的浓度降低；抗焦虑作用缓解产妇紧张焦虑情绪，减少血流动力学波动；有利于婴儿喂养向纯母乳喂养的早期转换；提高产妇的术后恢复质量和舒适度；缩短初泌乳时间，增加泌乳量。联合BUT应用，增强镇痛效果，减少镇痛药物耗量，具有广阔的应用前景。

腹腔镜下子宫全切术术后镇痛显示联合用药(BUT 10 mg+DEX 300 μg)相比BUT单药(10 mg)具有更好的术后镇痛效果，可以减少19%的BUT消耗量，恶心呕吐的不良反应较少，值得术后临床应用[26]。

2.2.2腹部手术后镇痛 刘婷等[27]将开腹肠肿瘤根治术的患者随机分成4组，对照组予以氟比洛芬酯2 mg·kg-1+BUT 0.05 mg·kg-1静脉镇痛，DEX1组、DEX2组和DEX3组均在术毕前30 min 输注DEX 0.3 μg·kg-1，并连接PICA泵(DEX 1，2，3 μg·kg-1+氟比洛芬酯2 mg·kg-1+BUT 0.05 mg·kg-1)。结果发现DEX2组和DEX3组的临时镇痛次数少于对照组，但是DEX3组嗜睡情况明显增多，故DEX 2 μg·kg-1联合氟比洛芬酯和BUT应用于开腹肠肿瘤根治术后PICA是最佳的。马月影等[28]在老年胃肠肿瘤腹腔镜手术的患者中评估了不同剂量的BUT联合应用效果，分别为B1组(0.1 mg·kg-1)、B2组(0.15 mg·kg-1)、B3组(0.2 mg·kg-1)以及对照组(舒芬太尼1.5 μg·kg-1)，4组均联合DEX 2 μg·kg-1，3个BUT联合组的首次肛门排气时间均短于对照组，其中B2组所需时间短于B1、B3组，B1组镇痛镇静程度不够，B3组不良反应较多，提示0.15 mg·kg-1BUT联合2 μg·kg-1DEX效果最佳。

2.2.3神经外科手术后镇痛 XU等[29]将微血管减压术的患者随机分为2组，结果发现，与对照组(米达唑仑4 μg·kg-1+舒芬太尼1.0 μg·kg-1)相比，观察组(DEX 4 μg·kg-1+BUT 0.1 mg·kg-1)术后72 h内和术后1～6 h内的恶心、呕吐总发生率明显降低，术后6～24 h内观察组的恶心发生率降低，术后72 h内出现中至重度术后恶心呕吐(post-operative nausea and vomiting，PONV)的差异无统计学意义，但镇痛药用量明显减少，且患者更为满意。联合用药不仅增强镇痛效果，还可显著减少微血管减压术后早期PONV的发生，患者满意度更高，值得在神经外科领域推广。DEX可缓解呕吐的可能机制有：抑制炎症递质分泌；通过突触前抑制调节胃酸分泌；增强5-羟色胺受体激动剂的抗呕吐效应；减少阿片类药物的用量。赖沛伦等[30]的研究显示高血压脑出血钻孔引流术后联合用药(DEX 0.1 μg·kg-1+BUT 2 mg肌内注射，q4 h)镇痛效果优于BUT单药，术后血流动力学更稳定，可以辅助性降压，降低再次出血的风险。

2.2.4其他手术后镇痛 SHI等[31]将老年粗隆间骨折股骨内固定术的患者随机分成2组，对照组术后镇痛予以BUT 0.1 mg·kg-1，观察组在此基础上加用DEX 0.1 μg·kg-1·h-1，结果发现观察组术后各时间点的VAS疼痛评分低于对照组，术后1，2，6 h的Ramsay评分高于对照组，且观察组的眩晕、恶心、呕吐的总体发生率低于对照组。逯欣宇等[32]将胸腔镜下肺癌根治术患者随机分为2组，DBK组35例(DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+BUT 0.05 mg·kg-1+酮咯酸氨丁三醇2 mg·kg-1)，DK组48例(DEX 0.1 μg·kg-1·h-1+酮咯酸氨丁三醇3 mg·kg-1)。结果发现，DBK组患者术后2 d疼痛评分(夜间静息最大值、活动后)和入睡所需时间均低于DK组，主观睡眠质量评分高于DK组。BUT和DEX的协同镇痛，辅助DEX对内源性睡眠通路的调节以及抗炎、免疫调节作用，可能是提升睡眠质量的内在机制。此外，经尿道前列腺电切术(TURP)术后镇痛的一项研究显示，联合用药(DEX 2.0 μg·kg-1+BUT 0.1 mg·kg-1)不仅具有更好的镇痛效果，按压泵次数减少，不良反应较少，还可以减少膀胱痉挛次数，提高患者的术后满意度[33-34]。

2.3ICU镇痛镇静治疗 危急重症常伴随着躁动和谵妄的发生，上述情况会导致机械通气耐受性降低、意外拔出器械、心肺循环不稳定而导致代谢需求增加，镇痛镇静是ICU患者治疗的重要部分。

2.3.1联合用药具有更好的镇痛镇静效果 史雪霞等[35]将ICU老年患者(年龄≥60岁)随机分为A组(咪达唑仑负荷剂量0.06 mg·kg-1，继之0.04～0.20 mg·kg-1维持)、B组(DEX 0.7～1.00 μg·kg-1·h-1)、C组(在B组基础上，加上BUT 20～30 μg·kg-1·h-1)，结果发现C组给药24，48，72 h后的VAS镇痛评分、Ramsay镇静评分优于B组，而A、B组之间差异无统计学意义，联合用药能提供更有效的镇痛镇静作用。其他ICU镇静镇痛的研究也证实了这一点。

2.3.2联合用药血流动力学更稳定 在ICU中急性循环衰竭人群中，与单药组(DEX首次剂量1 μg·kg-1，继之0.3 μg·kg-1·h-1泵入)相比，复合用药(在对照组基础上予以BUT 1 mg肌内注射，可以每4小时1次)的镇痛镇静效果更好，其MAP、中心静脉压(CVP)、每搏量、心排血量均高于单药组，心率和血乳酸水平低于单药组[36]。在急性心力衰竭时，观察组前后负荷不受影响(CVP、MAP处于正常高值)，维持一定的重要器官灌注水平(心排血量、每搏量较高)，心脏耗氧减少(心率降低)，微循环得到改善(乳酸下降)，联合应用在增强镇痛镇静的同时，对于急性循环衰竭的血流动力学稳定具有保护作用，有利于患者预后。需要指出，DEX最常见的不良反应是低血压和心动过缓，在ICU给予负荷剂量时一定要注意输注速度，必要时可适当延长输注时间。

2.3.3联合用药发挥器官保护作用 认知功能障碍是颅脑创伤后常出现的一种并发症，尤见于老年患者。万健等[37]回顾性分析101例老年颅脑创伤患者，按照不同治疗方法分为A组(DEX 1 μg·kg-1)、B组(BUT 4 mg，每天3或4次)、C组(上述方式联合)，结果发现C组的血清神经元 PAS结构域蛋白4(neuron PAS domain protein 4，NPAS4)和神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平均低于单药组，上述指标在A、B组之间差异无统计学意义，联合用药有利于改善颅脑创伤患者的脑功能预后。DEX的脑保护作用可能是通过抑制星形胶质细胞凋亡[38]，增加脑源性神经营养因子的表达[39]实现的。目前NPAS4、NSE蛋白异常表达减少的机制并不清楚。

颅脑损伤后继发心肌损伤是重症颅脑创伤的一个并发症。李渊[40]将重症颅脑创伤后的患者随机分成4组，探讨联合用药对心肌的保护作用，发现联合用药组在术后1，3 d心电图异常发生率、心肌损伤标志物水平低于另外3个单药组(咪达唑仑、DEX、BUT)，左室射血分数及每搏量高于其他3组。另外，相比于咪达唑仑单药组，BUT单药组和DEX单药组在术后1，3 d的心肌损伤标志物呈下降趋势。联合用药(DEX 0.1～0.3 μg·kg-1·h-1+BUT 10～20 μg·kg-1·h-1，可以为重症颅脑损伤后的心肌保护提供支持作用，改善预后。保护心肌的机制与DEX的抗交感、抗炎、抗氧化应激以及BUT对线粒体ATP敏感性钾离子通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)的激活有关。

昊正茂等[41]关于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD)机械通气患者的研究结果发现观察组(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1+BUT 10～20 μg·kg-1·h-1)的氧合指数、PaCO2改善程度优于对照A组(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1+芬太尼0.5 μg·kg-1·h-1)和对照B组(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1)，蛋白质羧基(protein carboxyl，PC)、8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平低于A、B组。对于AECOPD需要机械通气的患者，联合用药可以发挥DEX抗炎、抗氧化应激和BUT减轻呼吸抑制的优势，减少氧化应激因子导致的继发性肺损伤和肺部炎症因子浸润，避免局部缺氧，抑制肺组织细胞凋亡，改善肺功能，提高机械通气依从性和人机同步性，更加有利于AECOPD机械通气患者的预后。

2.3.4联合用药缩短机械通气时间和ICU住院时间 李渊[40]的研究发现DEX联合BUT用药组的机械通气时间和ICU住院时间低于另外3个单药组(咪达唑仑、DEX、BUT)。苯二氮类镇静剂通过网状上行系统和GABA受体增加嗜睡、谵妄的发生率，且在ICU长期机械通气中容易引起蓄积，发生呼吸抑制的风险高，任何单一用药都容易引起总剂量过高导致深度镇静，不利于医护沟通，痰液不易咳出，导致机械通气时间和ICU住院时间延长。

2.4舒适化医疗中的应用 BUT超前镇痛辅以DEX的“合作镇静”、血流动力学稳定、起效快苏醒快的优势，两者联合用药在舒适化医疗领域发挥重要作用。杨子文等[42]将老年超声支气管镜患者随机分为对照组(咪达唑仑0.05 mg·kg-1，芬太尼2 μg·kg-1)和观察组(BUT 15 μg·kg-1，DEX 0.6 μg·kg-1，继之输注瑞芬太尼达靶浓度后进镜)，发现观察组患者的MAP在气管镜通过喉腔、隆突时低于对照组，过喉腔时心率低于对照组，过隆突时SpO2高于对照组，血流动力学波动小，患者的舒适度评分高，利多卡因用量少，镜检时间短。对于老年患者，可使用较小的联合剂量(DEX 0.6 μg·kg-1+BUT 15 μg·kg-1)并在瑞芬太尼靶控浓度指导下进行操作更加安全、有效。在烧伤伤口中，神经末梢暴露在外，炎症反应、物理化学刺激都会引起疼痛。DING等[43]将成年烧伤患者随机分到对照组(换药时滴注等量0.9%氯化钠溶液+BUT 15 μg·kg-1)和观察组(换药时滴注DEX 0.5 μg·kg-1+BUT 15 μg·kg-1)，结果显示在静注BUT前和开始换药操作前，观察组的MAP、心率均低于对照组，两组之间的呼吸频率(RR)和SpO2的差异无统计学意义，联合用药的镇静镇痛效果更好，减少BUT用量和不良反应。

3 药物临床应用中的优势

3.1DEX ①兼具有镇静、镇痛作用，且无呼吸抑制；②起效快，作用时间短，易于唤醒；③辅助性降压，维持血流动力学稳定；④防止瑞芬太尼的痛觉过敏；⑤阿片类药物节省效应[44]；⑥抗交感兴奋、抗炎[45]及免疫调节[46]；⑦预防丙泊酚注射痛[47]；⑧谵妄的保护因素[48]；⑨利尿效应[49]；⑩多器官保护[6]。

3.2BUT ①镇痛效价是吗啡的4～8倍，兼具良好的镇静作用，几乎无耐药性；②起效快，维持时间长；③无欣快感，躯体依赖可能性极低；④呼吸抑制效应是吗啡的1/5，4 mg为封顶剂量；⑤胃肠道不良反应较少；⑥临床无烦躁不安，焦虑等不适感；⑦防止瑞芬太尼的痛觉过敏；⑧减轻阿片类引起的咳嗽反应[50]；⑨预防丙泊酚注射痛[51]；⑩防治瘙痒[52]；预防依托咪酯引起的肌阵挛[53]。

4 讨论

DEX与BUT联合应用时可以发挥有效镇静、协同镇痛效应，同时节省药物耗量，减少血流动力学波动、呼吸抑制、恶心呕吐、低血压、心动过缓、谵妄、成瘾性等不良反应，在临床麻醉、术后镇痛、ICU治疗以及舒适化医疗中作用广泛，值得推广使用。但应该看到目前的临床研究存在以下尚未解决的问题：①尽管主流观点认为DEX具有器官保护作用，但是这种效应存在剂量依赖性和时间依赖性，未来有必要寻求更安全有效的DEX使用浓度范围和用药时机。②BUT的药物研究多以动物实验为基础，近期临床研究相对滞后，未来仍需要大量的临床试验进一步验证其在临床应用中的安全性和有效性；同时应关注对于疗效等同且躯体依赖性更小的非阿片类药物的研发和应用。③目前的临床研究存在样本量少、异质性大等问题，在不同应用情形下的药物最佳配伍剂量、给药时机、给药方式、给药速率等仍不清晰，这些都需要未来大规模多中心前瞻性临床试验进行不断完善和验证。