新型抗病毒药物防治移植患者巨细胞病毒感染的研究进展

周迷，朱玉莲，杨勇，3

(1.重庆市大足区卫生健康委员会，重庆 402360；2.四川省资阳市人民医院药学部，资阳 641300；3.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，成都 610072)

巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是实体器官移植(solid organ trans-plant，SOT)和造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant，HSCT)受者感染的主要病原体之一。移植后CMV感染的预防和治疗面临以下问题的挑战：可用抗病毒药物种类有限、现有可用药物的毒性以及多种药物可能产生的交叉耐药性。

一直以来，更昔洛韦及其口服前体药物缬更昔洛韦都是针对CMV感染预防和治疗的基石。缬更昔洛韦于2001年被FDA批准用于CMV感染的预防用药，考虑到口服药物的耐受性、有效性和给药简易性，该药已发展成为最受欢迎的治疗方案。但在我国，缬更昔洛韦依赖进口，其经济负担是更昔洛韦的百倍以上，加上缬更昔洛韦又是CMV预防中唯一推荐的口服一线用药，所以国内的移植患者一直面临着缺乏口服用药的尴尬局面。此外，可用于移植患者CMV预防的药物还包括伐昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦，但这些药物的使用一直受到移植类型、毒性、有效性和耐药性的限制[1]。

因此，几种新型抗病毒药物，包括来特莫韦(letermovir)、马立巴韦(maribavir)和布林西多福韦(brincidofovir)，都对预防和治疗移植CMV感染提供了新的可能。其中来特莫韦于2020年6月获批进入临床试验，马立巴韦和布林西多福韦在国内并未提交任何审批申请。近几年，以上药物防治移植术后CMV感染的研究不断深入，本文就其临床疗效和安全性进行综述。

1 来特莫韦

1.1来特莫韦概况 来特莫韦是病毒末端酶复合物(通过病毒pUL56基因产物)的抑制剂，通过靶向末端酶复合物的pUL56亚单位来抑制病毒生命周期末期的复制行为。其抗病毒活性对CMV具有高度特异性，因此如果需要预防单纯疱疹病毒，则需要应用额外的预防性抗病毒药物[2]。基于体外和临床研究发现，来特莫韦具有较低的耐药基因屏障，若在病毒复制活跃的同时使用来特莫韦，则病毒存在较高选择突变的风险。但耐药突变最常见于UL56或UL89，并不是在病毒多聚酶上，所以来特莫韦和其他抗CMV药物之间没有交叉耐药[3]。来特莫韦已被证实与环孢素、他克莫司和西罗莫司有明显的相互作用，因此应监测免疫抑制药物的浓度。尤其是环孢素会增加来特莫韦的血药浓度；如果同时服用，建议每天服用240 mg的来特莫韦，而不是推荐的480 mg·d-1的剂量[4]。来特莫韦还能降低伏立康唑的血药浓度，但这种相互作用还未发现可影响到其他唑类药物。此外，来特莫韦可口服或静脉给药，一般耐受性良好，临床试验中安慰药组与来特莫韦组的停药率相似，血液学或肾脏毒性很少见。

1.2来特莫韦预防CMV感染 2017年，来特莫韦已被批准可用于HSCT后100 d内的CMV预防，用于SOT受者预防的研究正在进行中。最近一项针对CMV血清阳性HSCT受者的Ⅲ期临床试验研究中[2]，HSCT受者在移植后早期随机服用来特莫韦或安慰药至移植后第14周。主要结局是移植后24周时出现临床有症状的CMV感染患者比例(即CMV病或导致抢先治疗的CMV血症)。在所有患者中，来特莫韦组中主要结局的患者数量显著低于安慰药组(37.5%vs.60.6%)。不仅如此，来特莫韦组的患者在14周前有症状的CMV感染的发生率也较低(19%vs.50%)。但从第18周左右开始，来特莫韦组的患者中主要结局的发生率增加，这可能与移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的发生和免疫抑制剂的使用有关。此外，该研究中来特莫韦预防组患者相比安慰药组的患者在移植后24周的全因死亡率显著降低(10%vs.16%，P=0.03)；但在移植后48周的全因死亡率非显著性降低(21%vs.24%，P=0.12)。进一步研究发现，在来特莫韦组中，无论是否出现有症状的CMV感染的患者在移植后第48周的全因死亡率发生率都相似(15.8vs.19.4%，P=0.71)。但在安慰药组中，发生有症状的CMV感染的患者在第48周的全因死亡率更高(31.0%vs.18.2%，P=0.02)。使用多变量模型比较两组发生过有症状的CMV感染的患者，来特莫韦组在第48周全因死亡率的风险比(HR)较低(0.45，95%CI0.21～1，P=0.05)。因此作者认为，使用来特莫韦普遍预防可延迟和缓解CMV复制，以此降低各种CMV相关的患者死亡率[5]。

1.3来特莫韦治疗CMV感染 关于使用来特莫韦治疗确定的CMV感染或CMV病的资料很少。一项在药物研发早期进行的对照研究中，将27例患有CMV血症的肾移植患者随机分组，试验组服用40 mg或80 mg来特莫韦14 d(远低于建议的240/480 mg剂量)，对照组为标准治疗。两组均未发生CMV病，14 d内病毒载量的下降幅度相似[6]。另一项研究分析了70例开始治疗时病毒载量较低(中位数为150 U·mL-1)的受试者，发现无论是否使用来特莫韦治疗，患者病情进展的结局相似[7]。还有一项多中心研究纳入了13个移植中心的47例患者[8]，其中45%患有终末器官疾病，所有患者都严格接受相同的治疗方案。他们使用来特莫韦的最常见原因包括：对现有药物不耐受，现有药物CMV耐药，偏好口服药物。通常初始CMV病毒载量<1000 U·mL-1的患者在服用来特莫韦时病毒受抑制，但尚不清楚是来特莫韦或是其他因素(如免疫抑制)的作用。相比之下，来特莫韦治疗初始病毒载量较高的患者时成功率显著降低。正进行的单臂单中心试验(NCT03728426)正在招募患者，旨在进一步研究上述问题，验证来特莫韦对耐药性/难治性CMV感染移植受者的效果[9]。

2 马立巴韦

2.1马立巴韦概况 马立巴韦作为一种苯并咪唑L-核苷类化合物，具有不同于其他抗病毒药物的作用机制，是三磷酸腺苷(ATP)与pUL97结合的竞争性抑制剂，pUL97是一种蛋白激酶，负责磷酸化自身和病毒复制周期所必需的其他蛋白质[10]。因为pUL97也是更昔洛韦磷酸化和发挥抗病毒活性所必需的位点，所以联合应用马立巴韦和更昔洛韦互为拮抗。但马立巴韦与膦甲酸钠、西多福韦或来特莫韦合用时，可以观察到协同作用。马立巴韦在体外对CMV和EB病毒均有抗病毒活性，但对其他人类疱疹病毒无抑制作用，在马立巴韦的一些临床试验中，有研究者合用阿昔洛韦预防其他疱疹病毒感染[11]。在耐药性研究中，ATP结合区域和UL27附近的UL97突变已被证明对马立巴韦耐药。但最常见的UL97突变不会引起更昔洛韦结合区域的改变，因此对马立巴韦耐药的毒株对更昔洛韦仍保持敏感性，反之亦然[12]。此外，口服马立巴韦最常见的不良反应是味觉障碍，大约在65%的受试者中出现，但大多不需要调整剂量或停药。也可能出现恶心、腹泻和呕吐等现象[13-14]。在药物相互作用研究中，马立巴韦可增加他克莫司和西罗莫司的血药浓度，因此，接受马立巴韦治疗的患者应监测免疫抑制类药物的血药浓度[15]。

2.2马立巴韦预防CMV感染 马立巴韦在一项Ⅱ期临床试验研究中初步显示出预防CMV的前景(在111例HSCT受者中降低了pp65抗原血症、CMV-DNA血症和接受抗CMV治疗的概率)[11]。但在随后的Ⅲ期RCT中，使用先前试验的最小剂量(100 mg，每天2次)，在移植后6个月随访中发现CMV病的发病率在试验组和对照组中没有差异；在移植后100 d或6个月，需要抗CMV治疗的人数占比和CMV感染的发生率也没有差异，只有pp65抗原血症的发生率降低。这些Ⅱ期和Ⅲ期临床试验结果之间差异的可能解释包括：Ⅱ期临床试验中未发现与剂量相关的疗效差异、Ⅲ期临床试验中使用高敏感度的检测手段(CMV-PCR)和低敏感度结局(CMV病)以及排除高危患者(CMV再激活的患者)[16]。根据这些试验的结果，马立巴韦并没有进一步发展为移植术后的普遍预防药物。

马立巴韦也被评估用作抢先治疗药物时的疗效。在一项Ⅱ期、随机、开放标签试验中[15]包括表现为无症状CMV血症的82例HSCT和77例SOT受者(血中CMV-DNA为1000～100 000拷贝·mL-1)，所有患者未经耐药性基因型测试。试验使用不同剂量的马立巴韦(400～1200 mg，每天2次)后的主要结局(开始抢先治疗后3周和6周内实验室定量检测不出CMV-DNA的患者比例)和次要结局(6周内首次检测到CMV-DNA的时间，CMV感染复发率，CMV感染的复发时间)都与缬更昔洛韦组相似。值得注意的是，2例接受马立巴韦治疗的患者出现CMV复发，并发生了与马立巴韦耐药相关的突变(UL97 T409M)。不良反应研究中，在术后6周和12周时，接受马立巴韦治疗的患者中，分别有4%和5%的患者出现中性粒细胞减少，而接受缬更昔洛韦治疗的患者中，分别有15%和18%的患者出现中性粒细胞减少，但马立巴韦的胃肠道毒性更为严重。因此，该研究建议马立巴韦用于抢先治疗的剂量为400 mg(每天2次)，其疗效与缬更昔洛韦相似，但不良反应较小。

2.3马立巴韦治疗难治性或耐药性CMV感染 在一项开放性非对照试验中[13]，120例耐药性或难治性CMV感染(治疗≥2周后CMV-DNA水平降低不明显或发现耐药基因型)的HSCT或SOT受者被随机分配接受400，800或1200 mg剂量的马立巴韦，每日两次。结果发现67%的患者在6周时DNA血症消失(不同剂量给药组之间无显著差异)。然而，这些患者中35%出现CMV复发，且大多数复发时仍在服用马立巴韦。复发患者中半数(52%)出现了与马立巴韦耐药相关的T4409M或H411Y突变。此外，胃肠道不良反应很常见，但大多能耐受，只有3例患者停用了该药。

3 布林西多福韦

3.1布林西多福韦概况 布林西多福韦是一种脂质结合前体药物，与西多福韦的磷酸基结合，同是CMV-DNA聚合酶抑制剂。口服时，它的血药浓度较高，毒性较小。进入体内后，在靶细胞中脂质被裂解，从而游离的西多福韦随后被宿主细胞核苷激酶磷酸化，生成西多福韦二磷酸酯，通过抑制CMV的DNA聚合酶，减缓DNA的合成，使病毒DNA失去稳定性，从而抑制CMV的复制。

3.2布林西多福韦预防CMV感染 一项在HSCT受者中使用布林多福韦预防CMV的Ⅲ期安慰药对照试验发现[17]，尽管在第14周(预防结束)布林西多福韦组的患者相对安慰药组发生CMV血症的人数较少；但在24周时，两组患者的CMV感染率相似(分别为51%和52%)。关于严重不良事件，布林西多福韦组中的患者中更常见(57%vs.38%)，主要不良反应有急性GVHD(32%vs.6%)和腹泻(7%vs.3%)。考虑到更高的腹泻和GVHD发生率，使用布林西多福韦的患者在第14周的接受糖皮质激素暴露中位数增加了8倍以上，在第24周的累积糖皮质激素暴露中位数增加了约5倍，这对整个研究产生了重大影响。目前注射用布林多福韦正在研发中，以期减少腹泻的不良反应。此外，研究用于治疗腺病毒和其他移植相关病毒的试验也在进行当中。

4 结束语

来特莫韦在HSCT患者中已被证明其有效性和安全性[2]，可用于HSCT受者的预防。而在实体器官的应用中，肾移植受者中接受来特莫韦预防的Ⅲ期临床试验正在进行。马立巴韦是一种口服药物，也具备良好的安全性。早期用于实体器官移植后预防的研究未能证明其有效性[18]；现有的研究正在评估其更大剂量下对于CMV血症和难治性CMV病的治疗效果。来特莫韦和马立巴韦都不能治疗HSV及其他病毒引起的感染，因此实际临床预防中可能需要额外的抗病毒联用。布林西多福韦是西多福韦的脂质结合前体药物，通过抑制病毒DNA聚合酶，具有广谱的抗病毒效果。现在有初步证据表明HSCT患者受益[19]，但Ⅲ期临床试验中表现出了明显的胃肠道毒性，导致肾移植受者中的预防试验中止。目前的研究方向是转而开发一种静脉注射制剂，以期能降低布林西多福韦的胃肠道毒性。此外，这3种药物都存在口服剂型形式，是目前防治CMV感染的有效补充，且都不会引起骨髓抑制或肾毒性(较缬更昔洛韦或更昔洛韦更安全)。

来特莫韦、马立巴韦和布林线西多福韦都不同于目前常用的治疗药物，并且具有一定优势性。它们作用机制独特，与(缬)更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦不存在交叉耐药性。结合这些特性，这3种药物有可能成为治疗或预防CMV感染的强有力替代品。然而，现有的证据并不能明确地支持这一观点，正在进行的试验也不能直接说明这些药物对难治性/耐药性CMV感染的良好疗效。目前仅来特莫韦被推荐于HSCT患者中的普遍预防用药，其他药物只有考虑到现有治疗方案失败或CMV出现耐药性，或者需要口服毒性较小的药物完成治疗时，才可能被使用。这些药物能否成为抗CMV的补充药物，仍需要研究人员和临床医护人员进行长期关注和试验。