基于风险管理策略的药物临床试验质量管理*

程晓华，余路易，白薇，温金华，胡锦芳

(南昌大学第一附属医院临床试验研究中心，南昌 330006)

随着全球新药研发的快速发展和新药研发技术的不断更新，药监管理部门对临床试验的监管要求日趋严格，2020年7月1日正式实施的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)提出的基于风险的质量管理概念已日益得到广泛认同[1]。自2015年7月22日以来原国家食品药品监督管理总局对临床试验的实施情况进行了全面检查，检查中发现了许多试验数据不真实、试验操作不规范、试验记录不完整等问题[2]。各种高频质量问题的出现引发了临床试验各方对试验质量管理风险的关注和重视，如何整合有限的管理资源并高效运用，最大限度地提高临床试验质量是开展临床试验的医疗机构当前面临的巨大挑战。作为临床试验现场质量管理主体的临床试验机构，亟需建立符合自身需求的质量管理体系，解决如何利用有限的资源实现临床试验全过程质量管理目标的问题。

本文拟以临床试验质量风险管理为切入点，针对临床试验过程中质量风险管理的相关内容进行阐述，探索将风险管理策略嵌入到临床试验机构的质量管理体系的新模式，以期降低风险事件发生率或影响程度，为临床试验质量的动态、实时监管提供理论支撑。

1 建立基于风险管理策略的目的和意义

临床试验机构建立的质量管理体系是为实现长期质量目标，将有限资源同管理过程与方法有机结合的系统管理模式。开展基于风险的思维策划、优化质量管理体系过程及评价质量管理体系的有效性并实施持续改进至关重要，现行版GCP和ISO 9001《质量管理体系要求》均提出将基于风险的思维融入质量管理体系中，但由于不同临床试验机构间组织架构、人力资源、管理模式和管理能力的差异，导致风险管理架构的设计与实施存在很多差异。采用基于风险的思维策略可有效促使机构内部确定可能导致质量管理体系偏离策划结果的各种因素，从而及时有效地采取预防措施，最大限度减少不利因素带来的影响。因此，基于风险的质量管理体系，其核心内容更加强调应用“过程方法和基于风险的思维”，在运用风险管理策略及合理的过程方法中进一步明确临床试验管理应始终坚持基于风险的思维对临床试验过程和质量体系进行管理，以现有资源有效控制过程变化、不断采取措施应对变化，以帮助临床试验申办者、研究者、伦理委员会等参与主体在临床试验中更好地遵循GCP，从而实现预期结果，提高临床数据质量和保障受试者的权益与安全。

2 质量风险管理策略在临床试验过程中的运用

众所周知，临床试验质量管理风险主要包括系统风险和试验风险，无论是何种风险，对于质量管理的各个层级而言，应依从现行GCP相关法规和药监管理部门的监管要求，将临床试验质量管理的重心前移，坚持从事后控制转变为事中监管(过程控制)、事前控制(预防控制)为主的思想，这也是质量管理人员在实践中总结出来的基于“预防为主”的风险管理理念[3]。如何实现事前控制，识别不同临床试验阶段的风险点并加以分析，采取合理的方法和流程去做预防和纠正措施(Corrective Action & Preventive Action，CAPA)，是临床试验机构全面认识并理解风险前移思想的关键所在。

临床试验机构作为临床试验现场质量管理的主体部门，在临床试验全过程中须充分评估可能存在的风险，并对其风险进行识别、分析与评价，运用风险控制方法和管理策略对风险等级进行评估和处理。风险的识别着重关注可能出现问题的环节，利用已有经验与知识对潜在危险、质量风险进行识别，并识别可能会发生的后果。风险分析主要是评估潜在危险存在的可能性，分析其对事件影响的严重程度，并运用风险管理工具对影响程度进行定量或定性处理。最后通过风险评估对已辨识风险的等级进行定性、定量，建立有效的风险管理策略。

2.1质量风险点的控制 基于风险的策略意味着在建立质量管理体系及其组成过程和活动时，与策略方法相结合，定性或定量地考虑风险，针对各阶段设置特定的监视和测量检查点，而非对临床试验所有环节内容逐个检查。在立项管理阶段组织识别风险源，明确风险评估方法，制定风险控制措施；在项目实施阶段组织落实风险控制措施的有效性及风险评估活动，对实施风险控制点和检查点予以监视和测量，适时采取合理的CAPA。

2.1.1立项管理 立项风险点多数与立项审查流程、审查人员的资质和能力有关，管理上可建立完善的立项审查制度，采用机构秘书形式审查、审查小组审议，明确识别和评估风险检查点，对不同层级的风险点采取相应监管措施，其风险点主要包括：①申办者：申办者的资质与背景，如信誉、企业规模、业内认知度、外资背景、研究水平及专业程度，医学和监查团队支持项目质量的能力，建立基于风险的质量管理监查计划，具有承担试验风险的能力等；②临床试验机构：建立临床试验绿色通道，足够的受试者资源，必要的研究条件和人员配备；③研究团队：团队人员具有GCP规范要求的资质、经验及能力，主要研究者具有高级职称并参加过三个以上药物临床试验，充足的时间和精力，既往质量检查中是否有不良记录等；④临床试验方案设计：重点审查临床试验方案的科学性、可行性，受试人群和对照组的选择理由充分、干预措施合理、主要疗效和安全性评价指标合适，治疗窗口期、采血和指标评价时间的设置以及暂停或终止试验的标准、安全性事件的应急预案和处理流程合理合规，数据的管理与统计、预期方案实施可行性等设计是否合理是审查的重点，并能确保顺利开展[4]；⑤递交的伦理资料：审查递交文件资料的完整性及各文件版本信息，知情同意书涵盖GCP要求的完整内容、各条款内容描述合理，语言表达通俗易懂，招募广告内容合理，不具有诱导性和欺骗性，是否购买保险，是否涉及人类遗传资源问题，研究团队人员资质符合要求；⑥其他：中心实验室资质及样本管理各环节的管理规范且有相关操作手册，临床试验记录表格内容涵盖各环节管理的全过程，采用的数据采集系统(EDC)通过系统验证，具有权限管理和稽查轨迹等功能。

2.1.2项目实施阶段 实施阶段风险点多数与研究者的专业能力、执行力和机构建立的质量管理体系有关，在管理上应重视研究人员的培训和标准操作规程等体系文件的建设，临床试验机构和专业组注重基于风险的项目质量管理[5]，针对不同层级的风险点采取相应持续改进的措施进行风险质量控制。①临床试验机构：医院信息化系统对临床试验过程全过程记录且记录可溯源，受试者免费用药和检查绿色通道可操作性强，提高就医体验，临床试验相关费用未占用医保资源[6-7]，建立风险质量管理体系文件并严格执行，保存有质量管理记录；②研究者：研究人员具有资质并完成培训，授权范围与执行授权内容相符，执行与临床试验有关的医学决策和结果判定，根据试验方案要求筛选受试者，并具有证据文件；按法规及方案的要求进行安全性事件的全程管理，受试者得到妥善的医学处理，审查受试者日记卡并进行相关记录，试验用药品和生物样本记录真实、完整，严格执行盲法和随机，受试者充分知情同意，知情过程记录于源文件中，受试者补助按要求发放等；③申办者：监查员根据监查计划执行风险监查，监查内容涵盖临床试验各环节，监查发现问题及时反馈给研究者和/或机构办公室的记录，并制定和执行合理的CAPA等；④临床试验协调员：未执行医学相关操作，如记录原始文件、结果判定、采集血样等，未发生由CRC能力和责任心不足导致的严重方案违背等；⑤试验用药品和生物样本管理：严格执行标准操作规程或操作手册相关要求，记录涵盖管理全过程，仪器设备齐全，具有合格校准文件，异常情况有相关相应说明等；⑥安全性事件的管理：发生的不良事件及严重不良事件依据法规和试验机构的要求进行了及时记录和报告，受试者的权益是否受到损害，对于与试验相关的安全性事件对受试者遭受的损害进行了及时合理的救治和补偿/赔偿；⑦其他：影响有效性和安全性判定的合并用药和不良事件漏记；住院/门诊病历体现临床试验的相关信息；原始记录文件建立受控要求；方案偏离报告伦理委员会，有处理措施的记录等；

2.1.3项目结题 基于风险的质量管理以事中监管、事前控制为主，而试验结束后风险质量管理同等重要。一方面可进一步加强研究者对存在问题的认知，促进以后操作的规范；另一方面，在数据锁库和资料归档前，对完成整体情况进行系统评估，及时整改问题和文件补充。最终为临床试验机构的管理流程优化提供依据。

2.2质量风险管理的跟踪与持续改进 对于临床试验全过程中发现的问题，鉴别影响数据可靠性和受试者安全性的系统风险，明确质量容忍度[8]。首先，临床试验机构应根据风险发生概率制定出降低风险的计划与措施，明确整改责任人与具体时限；其次，持续跟踪风险控制方案的执行，及时跟踪、监督落实，最终由质量管理部门审核执行结果；其三，明确可接受的风险等级，如风险在该等级以下，则不需要持续降低风险；最后，在风险管理程序实施的过程中，临床试验机构与申办者应加强沟通，交换、共享相关信息，以确保各方面均可获得全面的信息，以便随时调节风险管理措施，最终获得最佳的风险控制结果。

3 临床试验机构执行基于风险管理策略的建议

3.1提高专职人员的配备及能力培养 2019年11月29日发布的《药物临床试验机构管理规定》明确提出“药物临床试验机构设立或者指定的药物临床试验组织管理专门部门，统筹药物临床试验的立项管理、试验用药品管理、资料管理、质量管理等相关工作，持续提高药物临床试验质量”[9]。临床试验机构应建立相适应的专职人员队伍，由于不同机构间管理模式、重视程度和资源投入的差异，导致人员配备和职能设置存在不同。目前大部分机构专职人员较少、专业化程度不高，立项管理、试验用药品管理、资料管理等日常工作需耗费大量时间和精力，对临床试验质量管理环节，尤其是事前控制和过程控制就突显不足。因此，临床试验机构可根据自身需求，一方面建立基于风险策略的质量管理体系，加大对专业化、专职化的人员能力的培养，充分利用有限的人力资源完成临床试验全过程的质量管理目标。另一方面重视对临床试验研究者培训和项目实施过程中的及时指导和交流，保证其全面掌握GCP并对研究方案有准确理解并严格执行[10]。

3.2加强信息化管理平台的建设 规范的临床试验操作和数据管理是实现高质量临床试验的必要条件，临床试验信息化对临床试验数据和质量的控制起着至关重要的作用[11]。目前，临床试验数量的增多和监管部门对质量要求的不断提升，对机构有限的人力资源条件完成全流程的质量管理提出了巨大的挑战，信息化系统在提升临床试验质量管理效率中可发挥重要作用[12]。临床试验机构可通过将临床试验信息化系统与医院信息化系统(如HIS、LIS、PACS等)的对接，将基于质量管理风险环节和监测点嵌入信息化系统中，完成对质控检查点的自我定制，实现制定基于风险的质控计划、设置风险提醒、记录质控问题等功能，并实现在线问题的反馈和整改，将有力提高质量管理效率，降低临床试验质量风险。

3.3建立基于风险的计划(plan)-执行(do)-检查(check)-处置(action)(PDCA法)质量管理方法 随着我国GCP相关规范的不断更新，临床试验机构应根据现行法规要求及时更新和制定临床试验质量管理制度和SOP，在基于风险的管理策略基础上引入合理的质量管理方法显得尤为重要[13]。PDCA循环作为质量管理的基本方法，可根据质量目标，建立自己的PDCA循环实现提高临床试验质量的总目标[14]。该方法适用于对质量的过程管理，临床试验机构可根据SOP的要求提出质量管理计划，在风险的质量管理中发现的问题进行分级评估，及时反馈至研究者或申办方，并要求在规定时间内实施整改及最终完成对整改情况进行复核检查，确保问题的落实和处理，实施PDCA的闭环跟踪管理和持续改进。

4 结语

质量是永恒的主题，临床试验质量管理成效直接关系临床试验数据的科学可靠，更关系到药品注册上市后患者的健康与安全。新版GCP强调了GCP是临床试验全过程的质量标准，临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，重点强调了建立基于风险的质量管理概念，并对临床试验中质量管理中的常见问题记录和处理提出新的要求。临床试验机构工作重点内容的质量管理，从立项至项目结题的全过程中均可能受到各类风险因素的影响，临床试验机构高效的质量管理应以科学合理的研究设计，严谨的研究团队，完善的质量保证体系为基础。因此，在临床试验实施前，严格把控立项管理和伦理初始审查这两个关键环节，在试验实施过程中充分分析和评估各环节可能出现的风险因素，对风险环节实行质量管理全覆盖，将临床试验的质量控制由事后审查变成事前预防，及时干预，把风险降到最低，有效减少临床试验质量问题。

近年来，基于风险的质量管理体系的构建理念和应用已日益广泛，但临床试验机构仍在不断探索。临床试验机构应依据新版GCP规范及指导原则要求，不断细化临床试验的全过程管理，加强人员及硬件配备、专业能力水平、信息化管理平台等方面的建设，建立和完善适用于自身需求的风险评估体系，利用现有的有限人力资源，运用合理的质量管理方法，加强对临床试验全过程实施有效监控，以实现最大程度减少质量风险。