阿片耐受患者使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂致戒断症状

任夏洋，邵微，孙瑞

(国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院1.药剂科；2.综合科，北京 100021)

1 病例介绍

患者，男，62岁，体质量65 kg。因“确诊肺癌2年余，前胸后背疼痛1年余，疼痛加重2 h”于2020年12月26日入我院急诊。患者2年前确诊右肺低分化腺癌，行5周期化疗，近1年出现右侧前胸、后背部疼痛，呈持续性锐痛、伴针扎感，门诊予以口服盐酸羟考酮缓释片 180 mg，q12h，氨酚羟考酮片 1片，q12h，普瑞巴林胶囊 75 mg，q12h，患者服用依从性好(Morisky量表8分)，但止痛效果不佳，有“剂量末失败”现象，具体表现为服用一次盐酸羟考酮缓释片约止痛8～10 h，此时患者常就诊我院急诊，予以盐酸吗啡注射液15 mg，皮下注射，患者疼痛可缓解。2 h前疼痛加重再次就诊，医生在问诊过程中发现患者言语混乱，坐立不安，家属诉患者8 h前首次使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂(上海恒瑞医药有限公司，批号：19092011；规格：10 mg·mL-1；每喷1 mg)1喷后，出现失眠，情绪激动。急诊医生使用谵妄评定方法中文修订版(CAM-CR)量表对患者进行评估[1]，依据11个项目：急性起病、注意障碍、思维混乱、意识障碍、定向障碍、记忆减退、知觉障碍、兴奋、迟滞、病情波动、睡眠-觉醒周期的改变(≥20分诊断为谵妄)，该患者得32分，诊断成立。既往史：支气管哮喘，长期使用沙美特罗替卡松粉吸入剂；2型糖尿病，未行降糖治疗。否认食物、药物过敏史。体检：体温36.5 ℃，脉搏94次·min-1，呼吸25次·min-1，血压128/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，血氧饱和度100%。神志不清，思维混乱，坐立不安，人物、地点定向力异常，计算障碍。皮肤黏膜无黄染，双肺呼吸音清，腹平软，双下肢无水肿。实验室检查：血常规白细胞正常，血红蛋白92 g·L-1，凝血功能检查无异常，生化钾离子(K+)3.43 mmol·L-1，氯钠子(Cl-)110.6 mmol·L-1，血糖 8.34 mmol·L-1，白蛋白 33.5 g·L-1，余肝、肾功能正常。诊断：肺恶性肿瘤，多发骨转移 IV期；谵妄；2型糖尿病；重度疼痛；电解质紊乱；缺铁性贫血；失眠。

治疗经过及转归：患者予以盐酸吗啡注射液15 mg，皮下注射行镇静、镇痛处理，予以蔗糖铁注射液 200 mg 静脉滴注补充造血原料，同时关注患者意识，约12 h后患者意识恢复，情绪平稳，家属要求离院，嘱第2天就诊。患者于2020年12月27日再次就诊，神清，意识正常，对答如流，情绪平稳，无计算障碍，人物、地点定向力恢复。2020年12月30日当患者再次急诊就医时临床药师进行药学问诊，神志清楚，意识正常，未再出现谵妄症状，嘱其勿再使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂。

2 讨论

2.1谵妄发生原因分析 谵妄是一种神经认知综合征，通常发生在老年人口和癌症患者，潜在的恶性肿瘤及其并发症会导致谵妄，许多癌症疗法也会增加谵妄的风险。根据2018 《ESMO临床实践指南：成人癌症患者谵妄》[2]，谵妄的发生原因分为直接危险因素、间接危险因素和诱发因素。结合本患者病情，对其发生原因分析如下。(1)直接危险因素：①癌症相关因素：原发性中枢神经系统肿瘤、继发性中枢神经系统肿瘤、脑转移、脑膜转移、副肿瘤神经综合征；②抗癌药物的毒性：脑部放疗和甲氨蝶呤、顺铂、长春新碱、5-氟尿嘧啶、异环磷酰胺、依托泊苷(高剂量)等化疗药物。患者原发肺癌，无脑转移及脑膜转移，无副肿瘤神经综合征，亦未做脑部放疗，近1年未使用化疗药物，故无发生谵妄的直接危险因素。(2)间接危险因素：①癌症患者身体并发症：肝、肾、肺衰竭引起的代谢性脑病，本患者无；电解质紊乱(患者生化K+3.43 mmol·L-1，Cl-110.6 mmol·L-1，均为稍低或稍高，不足以引起谵妄症状，排除)；血糖异常(本患者血糖 8.34 mmol·L-1，不足以导致谵妄，排除)；感染、血液异常、脱水、癫痫、血管炎，本患者均无。②药物因素：许多药物被认为是谵妄的危险因素，特别是阿片类药物、苯二氮类药物、皮质类固醇和抗精神病药物[3]，有研究认为导致谵妄的因素中，药物的使用(主要是阿片类药物)占64%，46%为电解质紊乱，46%为感染[4]。(3)诱发因素：年龄>70岁，已存在的认知障碍如痴呆、谵妄病史、听力障碍、视力障碍、尿潴留或者留置导尿、酗酒、中风或短暂性缺血史、肝衰竭、肾衰竭、终末期心脏病、终末期肺病、内分泌疾病，本患者均无。综上所述，本患者考虑阿片药物导致谵妄可能性大。

阿片受体激动-拮抗剂比纯激动剂更易引起精神类效应，临床试验和上市后数据表明，布托啡诺鼻喷剂出现烦躁不安和幻觉的发生率<1%[5]。一项治疗偏头痛的临床试验，24例患者中有13例发生中度至重度中枢症状，表现为感觉“极度眩晕”或“昏昏欲睡”，其中2例出现幻觉[6]。根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》的药品不良反应因果关系判断标准：①时间相关性：患者使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂1喷后出现谵妄症状。不良反应的出现与用药有合理的时间关系；②是否为已知的药品不良反应：谵妄等药物戒断症状为酒石酸布托啡诺鼻喷剂已知的药物不良反应；③去激发：患者停用本药后症状逐渐好转；④再激发：未再使用该药；⑤其他合并用药：患者未用其他初始使用药物，该鼻喷剂为唯一新增加的药物。在以上5个评价原则选项中，本患者①②⑤均符合，判断此不良反应发生与酒石酸布托啡诺鼻喷剂之间的关系为“很可能”。

2.2阿片类药物致戒断症状的机制 戒断反应为阿片类药物少见但严重的不良反应，发生在停止药物暴露或给予拮抗药后。戒断症状是细胞内激活信号过度增强的表现。在器官系统水平表现为显著的躯体运动、自主腺体分泌以及情感症状[7]。阿片类物质戒断反应的症状和体征包括：①胃肠道不适：如腹泻、恶心；②流感样症状：如流泪、鼻溢液；③交感神经和中枢神经系统兴奋：如焦虑和易激惹、失眠、激越、不安腿综合征、躁动、震颤；④其他如厌食、头晕等[8]。本患者戒断症状以交感神经和中枢神经系统兴奋为主，具体表现为“谵妄”。

布托啡诺是一种吗啡喃同源物，为KOR激动/MOR拮抗阿片药物，由于它可能拮抗MOR激动药，因此不应与MOR激动药联合应用[9]，其药品说明书注意事项中也明确指出“对阿片耐受的患者慎用”[10]。FDA将阿片耐受定义为接受至少25 μg·h-1芬太尼贴，每天至少口服吗啡60 mg、羟考酮30 mg，氢吗啡酮8 mg或等剂量的另一种阿片类药物，持续1周或更长时间。本患者癌性疼痛诊断明确，服用强阿片药物近1年，每日剂量相当于口服吗啡555～750 mg，为阿片耐受患者。故本患者存在使用该药发生戒断的风险。依据UP TO DATE数据库，混合型激动-拮抗剂类药物(布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛和纳布啡)通常不是治疗癌症疼痛的首选药物，这是因为其镇痛作用具有封顶效应，并且会在已使用过其他 μ受体激动剂类阿片类药物的患者中引起戒断症状[12]。布托啡诺鼻喷剂有可能诱发阿片耐受患者的戒断综合征[13]。

2.3预防措施 为预防阿片耐受患者发生戒断综合症，建议：①阿片药物不可突然停药或断药，应该采用逐渐减量法：按照每天 10%～25%剂量减少，直到每天剂量相当于 30 mg 口服吗啡的药量，再继续服用2 d后方可停药[9]。②避免同时使用阿片受体激动/拮抗药物，在必须使用时，应仔细评估，做好用药教育和药物监测，出现不良反应及时处理。一项使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂治疗252例癌痛患者的临床研究表明，28.6%患者发生了不良反应，主要为头晕、恶心、嗜睡等，且程度均较轻，但入组患者停用其他阿片类镇痛药物>3 d后使用此鼻喷剂[14]，笔者认为此举措降低了阿片耐受患者使用布啡诺鼻喷剂诱发戒断症状的风险。

本例提示，对阿片耐受患者使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂存在发生谵妄等药物戒断的风险，应予以警示。