肝移植术后再发噬血细胞综合征的个体化药物治疗实践*

何佳珂，马景胜，杨文涛，朱红飞，杜文鹏，吴观胜，尹成龙，刘海浪，

邹华2，姜正尧2，李国惠2，饶美英4，郭晓晖2，李齐根2，钟林2

(1.南昌大学第二附属医院药学部，南昌 330006；2.南昌大学第二附属医院器官移植科，南昌 330006；3.南昌县人民医院药剂科，南昌 330200；4.南昌大学第二附属医院输血科，南昌 330006)

患者，女，45岁，身高160 cm，体质量62 kg。2020年5月25日因左脚扭伤在当地中医院就诊，服用中药治疗(处方后经我院中医科会诊无肝毒性药物)，后因皮肤黄、眼黄，尿黄，先后就诊于当地及我院肝病科，诊断为亚急性肝功能衰竭：药物性损害？行护肝、退黄、人工肝治疗，效果不佳，肝功能持续恶化并出现肝性脑病。2020年7月4日转入器官移植科，体温38 ℃，辅助检查：总胆红素(T-BiL)748.9 μmol·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(AST)124.5 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶(ALT)82.90 U·L-1，凝血时间(PT)45.9 s，国际标准化比值(INR) 3.94，纤维蛋白原(Fib)0.83 g·L-1，白细胞(WBC)2.87×109·L-1，红细胞(RBC)3.07×1012·L-1，血红蛋白(Hb)93 g·L-1，血小板(PLT)98×109·L-1。血培养阴性；胸腹部CT：肺部少许炎症灶，肝脏符合急性坏死的表现，脾大，少量腹腔积液。患者既往体健，无高血压、糖尿病、乙肝病史，巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、单纯疱疹病毒阴性，自身免疫性肝病阴性，无食物药物过敏史，无烟酒嗜好。术前诊断：①急性肝衰竭；②肝性脑病2期；③终末期肝病模型(MELD)评分：38分。

2 主要治疗经过

2020年7月5日行心脏死亡器官捐赠(DCD)来源同种异体肝移植术，手术顺利，术中出血约800 mL，使用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)500 mg，术后注射用甲强龙240 mg，qd，每天减少剂量40 mg。第1天晚开始给予他克莫司胶囊(商品名：普乐可复，2 mg，q12h)，吗替麦考酚酯胶囊(商品名：骁悉，0.5 g，q12h)，注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠(商品名：特治星，4.5 g，q12h)，注射用醋酸卡泊芬净(商品名：科赛斯，70 mg，qd)，注射用更昔洛韦(0.25 g，qd)预防感染，予注射用奥美拉唑钠 (40 mg，q12h) 抑酸、注射用生长抑素(3 mg，q12h)降低门脉压、输注悬浮红细胞等对症及支持治疗。

术后第3天，患者体温38 ℃，痰细菌培养结果肺炎克雷伯菌、超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)阳性，中心静脉导管(CVP)尖端细菌培养表皮葡萄球菌(苯唑西林耐药，利奈唑胺敏感MIC=1)，临床药师建议抗菌药物调整为注射用亚胺培南/西司他丁钠(商品名：泰能，1 g，q8h)，利奈唑胺注射液(商品名：斯沃，600 mg，q12h)，继续使用卡泊芬净(50 mg，qd)。

术后前4 d相关指标恢复顺利，凝血功能恢复正常，T-BiL降至94 μmol·L-1，但术后第5天各项检验指标反弹，开始出现持续高热(体温>38.5 ℃)，可溶性CD253260 pg·mL-1(术前标本)。第6天开始肝功能恶化加剧：T-BiL 284 μmol·L-1，AST 1 026 U·L-1(第7天3 666.10 U·L-1)，ALT 517 U·L-1(第7天1 622.80 U·L-1)，PT 22.2 s，INR 1.93。术后第6～8天，临床药师与医师讨论后给予兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(商品名：即复宁，ATG，100 mg，50 mg，50 mg)，静注人免疫球蛋白(IVIG，20 g，20 g，20 g)，增加他克莫司胶囊剂量(3 mg，q12h)，并留取痰液、血液、尿液、引流液标本进行相关培养。

术后第9天，铁蛋白112 005.30 ng·mL-1，可溶性CD259 957 pg·mL-1，WBC 12.38×109·L-1，RBC 2.57×1012·L-1，PLT 10×109·L-1，HGB 81 g·L-1，CRP 24.50 mg·L-1，中性粒细胞(N)% 94.7%，T-BiL 243.16 μmol·L-1，AST 1 460.70 U·L-1，ALT 1 541.40 U·L-1，PT 19.8 s，INR 1.71，白细胞介素(IL)-6 9.38 pg·mL-1，IL-10 75.17 pg·mL-1，IL-8 34.99 pg·mL-1，血液、尿液、痰液、引流液细菌培养阴性，真菌(1-3)-β-D-葡聚糖 <5 pg·mL-1，GM试验0.22，群体反应性抗体Ⅰ类11%，Ⅱ类6%，他克莫司全血谷浓度7.49 ng·mL-1，临床药师建议抗菌药物调整为头孢哌酮钠/舒巴坦钠(商品名：舒普深，1.5 g，q12h)，继续给予ATG 50 mg，IVIG 20 g。

术后第11天行骨髓穿刺，骨髓涂片显示：髓片可见噬血组织细胞，确诊HPS，经血液内科会诊后采用HLH-2004方案治疗：依托泊苷(VP-16)150 mg·(m2)-1，地塞米松10 mg·(m2)-1·d-1。临床药师与医师讨论后继续IVIG 10 g，减少他克莫司胶囊剂量(2 mg，q12h)，行血浆置换等对症及支持治疗。

术后第14天，无畏寒发热，T-BiL 197.20 μmol·L-1，AST 43.80 U·L-1，ALT 107.30 U·L-1，CRP 15.84 mg·L-1，WBC 11.96×109·L-1，RBC 2.38×1012·L-1，PLT 125×109·L-1，HGB 75 g·L-1，N% 88.2%，PT 11.1 s，INR 0.97，他克莫司全血谷浓度13.80 ng·mL-1，临床药师建议他克莫司减量至1 mg，q12h，停用抗菌药物。在继续HLH-2004方案化疗2周和对症治疗后(期间输注悬浮红细胞2次)，患者肝功能、凝血功能、血常规基本正常，于术后29 d顺利出院，继续给予他克莫司胶囊1 mg，q12h，醋酸泼尼松片 20 mg，qd，并于1周后至血液科继续行下一阶段化疗。患者随访1年半，健康生存。

3 讨论

HPS为非独立疾病，是各种致病因素如遗传、免疫抑制剂、恶性肿瘤、感染等导致机体免疫功能紊乱引起的一种过度炎性反应，导致多器官功能障碍，按照病因分为原发性和继发性。HPS发病机制目前仍不明确，不同类型HPS遗传背景和发病机制不完全相同，但具有共同病理生理特征——细胞毒T细胞和巨噬细胞堆积，NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷以及细胞因子风暴[1-5]。HPS轻重程度与免疫细胞活化程度以及细胞因子水平有关，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素(INF)-γ等。

支持治疗(包括及时静脉输注IVIG、应用ATG、调整抗感染方案、使用血液制品以及采用血液净化策略等)在HPS治疗中同样重要。IVIG Fc段能够抑制吞噬作用；阻断免疫复合物进入IgG Fc部分受体(FcγRs)，封闭激活性FcγRs，上调抑制性FcγRⅡB；改变糖皮质激素受体(GR)结合亲和力；调节树突细胞(DCs)成熟与功能，抑制DCs成熟，T细胞分化，细胞因子的释放以及B细胞产生抗体，抑制抗体依赖的细胞毒性；通过新生儿Fc受体(FcRn)调控抗体半衰期，加速病理性IgG代谢；抑制活化补体成分在靶组织沉积，减弱补体介导的损伤[10-12]。IVIG Fab段能够作为免疫调节蛋白抗体，中和自身抗体和多种分子(细胞因子、趋化因子、受体、粘附分子)；超抗原和病原体抗体以及天然抗体[10，13]。大剂量静脉注射IVIG，对改善危重HPS患者预后具有重要作用[14-15]。ATG选择性作用于T淋巴细胞，识别T细胞表面活性物质，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD25等，进而被补体依赖性溶解和由单核细胞和吞噬细胞作用形成的Fc-依赖性调理素机制从循环中清除，衰竭T细胞。本例患者从术后第6天起使用IVIG调节免疫，ATG免疫诱导，减少吞噬血细胞作用，缓解细胞因子造成的多脏器功能损害。

3.2治疗性血浆置换(TPE)对药物清除的影响以及剂量调整 本例患者输注悬浮红细胞5次(术中及术后第1，6，17，23天)，输入血小板4次(术后第8-11天)，TPE2次(术后第12，13天)对症支持治疗。作为一种重要的血液净化方式，TPE主要清除免疫球蛋白、免疫复合物、内毒素、细胞因子、炎性介质等大分子物质。药物表观分布容积(Vd)和血浆蛋白结合率(fb)是影响TPE清除的2大关键药动学参数[16-17]。一般来说，Vd小(<0.2～0.3 L·kg-1)和fb高(>80%)的药物大部分分布在血管内，最易受TPE影响。药物剂量、内源性清除率、严重疾病或身体水合状态、其他因素如营养状况等也会改变Vd和fb，影响TPE清除效果。顺铂、庆大霉素、万古霉素等药物在体内呈现多室动力学特征，室间亲和力和再分布速率存在差异，因此给药与TPE的时间间隔，TPE维持时间和治疗频率对体内药物水平影响程度不同。TPE中或TPE后即刻测定药物浓度，可能忽略TPE引起的药物再分布，进而低估或者高估清除效果。不论Vd高低，如果给予足够时间，药物逐渐分布到血管外，TPE对浓度影响越来越小。而快速清除的药物，当消除器官功能正常或改善时，受TPE的影响最小。当总药物清除率增加30%或内源性清除率<4 mL·min-1(急性肾损伤或其他器官功能障碍)且药物半衰期>2 h(TPE近似维持时间)时，TPE才可能对药物水平产生显著的临床影响[17]。

对钙调磷酸酶抑制剂而言，他克莫司和环孢素主要分布在红细胞，他克莫司fb约99%，Vd为0.85～1.41 L·kg-1，半衰期23～46 h，治疗剂量下，末次给药与TPE间隔1～7.5 h，TPE清除可以忽略不计[18-19]。环孢素fb90%～98%，Vd为4～6 L·kg-1，半衰期8.4 h，末次给药与TPE间隔2～13 h，环孢素浓度改变6%～36%，体内药量清除0.2%～0.3%[20-21]。总的来说，TPE对钙调磷酸酶抑制剂暴露量影响轻微，但临床应注意监测谷浓度。霉酚酸酯(MMF)fb97%，Vd为3.6 L·kg-1，霉酚酸(MPA)Vd为54 L，MMF半衰期18 h，MPA半衰期8～16 h，末次给药TPE间隔4～7.5 h，浓度改变19%～70%，体内药量清除0.44%～2.8%[18，22]。可以看出，TPE治疗对MMF浓度影响不大，但是给药后立即行TPE或当药物仍处于分布相时行TPE(时间间隔<4 h)，TPE对MMF清除增加，因此TPE后给药更为合适。泼尼松fb90%～95%，Vd为0.6～0.7 L·kg-1，半衰期3～4 h，末次给药与TPE间隔0.42～1.16 h，体内药量清除约0.83%，受TPE清除影响小[23]。巴利昔单抗Vd为4.5～12.7 L，半衰期4～10.4 d，末次给药与TPE间隔6 h，药物浓度改变65%～72%，体内药量清除约46%[24-25]，说明TPE影响显著巴利昔单抗浓度，需追加给药，使浓度高于IL-2R饱和水平(0.2 μg·mL-1)。IVIG呈现多室动力学(约76%免疫球蛋白M存在于血管内)特征，Vd<0.3 L·kg-1[26]，提示大多数IVIG对TPE清除敏感，为确保疗效，应考虑TPE后给药或追加给药。

4 结论

肝移植术后发生HPS的报道笔者较少见到，自2001年来国内外中心共报道16例，虽然积极治疗，但是仍有9例患者在术后2个月内死亡，总体生存率非常低[27]。迫切需要在非实体器官移植术后HPS治疗方案基础上为肝移植术后HPS患者建立特定的治疗策略。由于HPS临床表现多样，缺乏特异性，一旦诊断应马上治疗，也可以在不完全符合诊断标准时，边治疗，边观察病情。临床药师应积极全程参与HPS等罕见疑难重症的诊疗过程，积极评估药物疗效，协助临床制定个体化用药方案，提升药学服务水平，促进临床用药的有效安全。