治疗希佩尔-林道综合征相关癌症新药——缺氧诱导因子-2α抑制药贝组替芬(Belzutifan)

陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

希佩尔-林道(von Hippel-Lindau，VHL)综合征，是一种涉及多器官的遗传性肿瘤综合征。1895年德国眼科医生Von Hippel首先发现具有家族遗传特性的视网膜血管母细胞瘤(retinal hemangioblastoma，RHb)，1964年首次将此种家族性多发肿瘤综合征命名为“von Hippel-Lindau综合征”，即中枢神经系统血管母细胞瘤(centeral nervous system hemangioblastoma，CNSHB)合并肾脏或胰腺囊肿(hemangioblastoma with renal or pancreatic cys)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病的总称。VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病，患者会出现多发性多器官肿瘤病变。VHL基因失活会导致VHL蛋白稳定性异常和HIF-2α累积，促使肿瘤生长。VHL患者往往会发生透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、胰腺神经内分泌瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)、CNSHB和RHb等病变。VHL综合征高达70%罹患肾细胞癌(RCC)，其中约有63%为ccRCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因之一。为了控制ccRCC和VHL综合征其他临床症状的发展，患者往往需要重复手术。患者的治疗选择有限，且尚无批准系统性的治疗方案，因此对新的治疗方案存在着迫切需求。缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，HIF)，即低氧诱导因子蛋白，普遍存在于人和哺乳动物细胞内，只有在缺氧条件下，低氧诱导因子蛋白才可稳定表达，是感应氧浓度变化的关键蛋白，其家族成员包括HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、HIF-3β等。VHL基因失活会导致VHL蛋白稳定性异常和HIF-2α累积，促使肿瘤生长。VHL综合征患者往往会发生ccRCC及pNET、CNSHB和RHb等多种病变。一种口服HIF-2α小分子抑制药belzutifan，由美国Peloton公司首先开发。Belzutifan暂译名为贝组替芬，亦译为贝组替泛、贝组替凡、贝尔祖蒂凡、贝尔苏替芬、贝尔祖替法林等。英文化学名3[[(1S，2S，3R)-2，3-difluoro-2，3-dihydro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-1H-inden-4-yl]oxy]-5-fluorobenzonitrile，中文化学名为3[[(1S，2S，3R)-2，3-二氟-2，3-二氢-1-羟基-7-(甲磺酰基)-1H-茚-4-基]氧基]-5-氟苯甲腈。代号PT2977和MK-6482。2019年7月美国默克制药集团公司(Merck & Co Inc) 收购美国Peloton公司所有靶向抑制HIF-2α的候选治疗药物及其制备工艺、适应证和品种专利独占权。贝组替芬在临床前研究已证实可诱导RCC模型的肿瘤消退，也报道首个人类实体瘤的Ⅰ期临床研究及剂量递增筛选无毒服药剂量，为Ⅱ期临床试验提供适宜推荐给药剂量作参考。2021年6月4—8日在美国芝加哥举行的美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)虚拟大会上口头报告一项贝组替芬单药治疗RCC的Ⅰ/Ⅱ期研究取得良好疗效，HIF-2α抑制剂在晚期肾癌治疗中显露出优异的潜力。2021年3月16日默克制药公司向美国食品药品管理局(FDA)递交HIF-2α抑制药贝组替芬(belzutifan)口服片的上市申请(new drug application，NDA)。美国FDA接受该公司的NDA，并对用于治疗VHL综合征相关ccRCC和RCC授予突破性药物资格(break through drug，BTD)和罕见疾病用药的认定(orphan drug designation，ODD)，给予优先审评资格。2021年8月13日贝组替芬片批准在美国上市，用于治疗患有 VHL相关疾病的成年患者或不需要立即手术的患者，商品名为Welireg®。这是美国FDA首次批准治疗VHL综合征的新药，也是全球唯一的治疗药[1-3]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 尚未进行贝组替芬的致癌性研究。贝组替芬无基因毒性，体外细菌逆向突变Ames试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核实验、贝组替芬均无致裂变和诱变作用。孕大鼠在器官形成期间喂饲贝组替芬的剂量为6，60或200 mg·kg-1·d-1，在≥60 mg·kg-1·d-1剂量组，按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)估算，约为人体接触量的1倍，可致胚胎-胎崽死亡。约10 mg·kg-1剂量为人体接触量0.2倍，会导致胎崽体质量减轻、肋骨畸形和骨骼骨化减缓[1-2]。

1.2对生殖能力的影响 尚未对贝组替芬进行过动物生育能力的研究。大鼠在长达3个月的重复喂饲剂量的毒性研究中，给雄大鼠每日喂饲贝组替芬的剂量≥2 mg·kg-1，观察到睾丸退化和萎缩、精子减少及出现附睾细胞碎片，所喂饲的剂量相当于人用临床推荐贝组替芬剂量120 mg·d-1的人体接触量10%。喂饲贝组替芬剂量≥6 mg·kg-1，出现睾丸和附睾退化和萎缩、精子数量减少、活力下降和精子形态异常，喂饲的剂量相当于人用临床推荐贝组替芬剂量120 mg·d-1的人体接触量20%，并在恢复期结束时尚无逆转的迹象。在3个月的重复剂量毒性研究中，贝组替芬对雌性大鼠的生殖器官无不良影响，然而，在孕大鼠器官发育期，喂饲贝组替芬的剂量≥60 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，相当于临床推荐贝组替芬服药剂量，人体接触量的1倍，可导致怀孕大鼠着床后丢失及胚胎-胎崽死亡[1-2]。

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 贝组替芬是HIF-2α的抑制药。HIF-2α是一种转录因子，通过调节促进低氧适应的基因在氧感应中发挥作用。在正常氧气水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向泛素蛋白酶体降解。缺乏功能性VHL蛋白导致HIF-2α的稳定和积累。稳定后，HIF-2α易位到细胞核并与缺氧诱导因子1β(HIF-1β)相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因的表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。贝组替芬与HIF-2α结合，在缺氧或VHL蛋白功能受损的情况下，能阻断HIF-2α与HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因的转录和表达降低。在体内，贝组替芬在小鼠肾细胞癌异种移植模型中显示出抗肿瘤活性[1-2]。

2.2药效学 每天一次，口服贝组替芬片的剂量为120 mg时，血浆促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)水平的降低与服药剂量和人体接触贝组替芬的剂量呈正相关。最大EPO抑制量发生在连续给药2周后，下降百分比的均值约为基线的60%。在治疗12周后 EPO均值逐渐恢复到基线原值。基线EPO<120 mg·L-1的患者中，3级贫血的发生率随着接触更多的贝组替芬而增加[1-2]。

2.2.1HIF-1对VHL综合征肿瘤疾病的影响 HIF-1相关肿瘤是一种氧依赖性转录激活因子，在肿瘤血管生成中起着重要作用。VHL-1由组成性表达的HIF-1β亚单位和3个亚单位之一(HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α)组成。HIF-1α的稳定性和活性受各种翻译后修饰、羟基化、乙酰化和磷酸化的调节。在常氧条件下，HIF-1α亚单位通过VHL-1抑癌基因产物(pVHL)介导的泛素-蛋白酶体途径迅速降解。在常氧条件下，pVHL和HIF-1α的结合是由脯氨酸VHL-1羟基化和称为氧依赖性降解(oxygen dependent degradation，ODD)结构域的多肽段内赖氨酸的乙酰化引发的。相反，在缺氧条件下，HIF-1α亚单位变得稳定，并与p300/CBP等共激活因子相互作用，以调节其转录活性。最终HIF-1在缺氧条件下充当众多缺氧诱导基因的主要调节因子。HIF-1的靶基因尤其与血管生成、细胞增殖与存活和葡萄糖与铁代谢有关。此外，HIF-1α的激活与多种肿瘤和致癌途径密切相关。因此，阻断HIF-1α本身或HIF-1α相互作用蛋白可抑制肿瘤生长。由此发现HIF-1可以成为抗癌治疗的主要靶点。细胞和组织对低氧的适应，导致一系列基因的转录诱导，这些基因参与血管生成、铁代谢、糖代谢和细胞增殖与存活。介导这种反应的主要因素是HIF-1。在缺氧条件下，HIF-1α亚单位变得稳定，并与cAMP反应元件结合蛋白/p300等共激活因子相互作用，并调节靶基因的表达。靶向HIF-1可代表一种新的癌症治疗方法。此外，在缺氧条件下或者pVHL功能受损时，贝组替芬能与缺氧诱导因子HIF-2α结合，这种结合会降低HIF-2α靶基因的转录和表达，使贝组替芬抑制HIF-2α活性下降。在小鼠模型中，贝组替芬使ccRCC异种移植物快速退化，并改善红细胞增多症和肺结核高血压。在晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中，包括ccRCC，血浆促红细胞生成素水平在用贝组替芬治疗开始后，前第8天内下降[1-2]。

2.2.2心脏电生理学 口服推荐临床服药剂量，贝组替芬片不使QT间期均值大幅度增加(>20 ms)[1-2]。

2.3药动学 VHL综合征相关RCC患者在稳态时，达到血浆药物浓度峰值(Cma)与变异系数(coefficient of variation，CV)为1.3(42%) μg·mL-1，AUC0-24h为16.7(52%) μg·h·mL-1。服药后约3 d后达到稳态。Cmax和AUC在20～120 mg剂量(相当于批准贝组替芬片推荐剂量的0.17～1倍)范围内，Cmax和AUC0-24h的增加与贝组替芬片的剂量呈正相关[1-2]。

2.3.1吸收 在服药后达到Cmax的时间(tmax)中位数为1～2 h。进食高脂、高热餐时服药，总热量约4200 kJ、其中56 g脂肪(约2006.8 kJ)、55 g碳水化合物(约924 kJ)和31 g蛋白质(约520.8 kJ) (1.0 kJ=0.24 Kcal)，贝组替芬Tmax延迟约2 h，对Cmax的影响无临床意义，对AUC也无影响[1-2]。

2.3.2分布 贝组替芬稳态分布容积均值与CV为130(35%)L。血浆蛋白结合率为45%。血药浓度比为0.88[1-2]。

2.3.3消除 贝组替芬清除率均值与CV为7.3(51%)L·h-1，消除半衰期均值为14 h[1-2]。

2.3.4代谢 贝组替芬主要由UGT2B17酶和CYP2C19酶代谢，CYP3A4酶代谢较少量[1-2]。

2.3.5特殊人群的药动学 UGT2B17酶和CYP2C19酶代谢不良的患者，贝组替芬的AUC数值较高。以年龄(19～84岁)、性别、体质量(42～166 kg)、轻度至中度肾脏损伤，按MDRD公式计算eGFR估计值为30～89 mL·min-1·(1.73 m2)-1或轻度肝损伤，总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal，ULN)，伴有天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN，伴有AST为任意。贝组替芬的药动力变化无临床显著差异。贝组替芬对严重肾脏损伤，eGFR为15～29 mL·min-1·(1.73 m2)-1和中度至重度肝脏损伤，总胆红素> 1.5 倍 ULN和AST为任意的影响尚未研究[1-2]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 美国默克制药集团公司计划将贝组替芬片开发用于治疗VHL综合征相关癌症治疗，拟开展临床试验研究29批次，按两部分适应证分别进行。RCC和ccRCC的临床试验11批次，纳入3362例受试者，其中，Ⅰ期临床5批169例；Ⅱ期临床3批次318例；Ⅲ期临床3批2875例。研发公司根据美国FDA对适应证取得突破性进展资质认定的新药允许分步提供申报资料，该公司根据临床编号NCT03401788已完成的61例试验数据向美国FDA申请NDA，获得突破性进展的资格认定及优先审评资格后，提前批准上市。VHL综合征相关的其他肿瘤适应证的临床试验还在进行中，预计2026年下半年可全部完成[1-5]。

3.1.1临床试验入选标准 ①经组织学证实诊断为RCC(含透明细胞成分)。②至少有1个可测量的实体RCC肿瘤，且无需立即手术治疗的RCC肿瘤。RCC的诊断可以是放射学。患者可能在其他器官系统中患有VHL疾病相关肿瘤。③既往未接受过晚期ccRCC的全身治疗。④男性患者在服末次贝组替芬片的研究干预期间及之后至少7 d内禁欲或同意使用避孕措施。⑤女性患者无怀孕或哺乳、非有生育潜力的女性 (woman of child-bearing potential，WOCBP)、在治疗期间使用高效的避孕方法、在服末次贝组替芬片后至少30 d内禁绝异性性交或同意使用避孕措施。⑥服用或不服用抗高血压药物时，已充分控制血压。⑦具有足够的器官功能。⑧接受骨吸收治疗的患者必须在随机化分组前至少2周开始治疗[2-4]。

3.1.2临床试验排除标准 ①既往接受过贝组替芬或其他HIF-2α抑制药治疗；②曾接受过任何全身抗癌治疗，包括抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗或任何全身性研究抗癌药物；③在过去3年内，患有正在进展或需要积极治疗其他已知的恶性肿瘤；④筛查成像显示有转移性疾病的证据；⑤在随机分组前4周内进行过大手术，而不是肾切除术；⑥已知中枢神经系统(CNS)转移和(或)癌性脑膜炎；⑦在服首次剂量干预治疗前2周内接受过放射治疗；⑧缺氧，需要间歇性补充氧或需要慢性补充氧；⑨口服治疗干预首次剂量后12个月内患有临床意义重大的心脏病；⑩有间质性肺炎病史；症状性胸腔积液，经治疗后临床稳定的患者可入选；已有胃肠道炎或非胃肠道瘘管；服首剂研究治疗药前7 d内，诊断为免疫缺陷或正在接受慢性系统性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药治疗；患有已知会干扰研究要求的精神疾病或药物滥用障碍；首次服用研究药物前30 d内，接种活疫苗或减毒活疫苗；若接种灭活疫苗允许入选；患有活动性自身免疫性疾病，至少需要全身治疗2年；患有需要类固醇药物治疗的非传染性肺炎病史或目前正患有肺炎或有需要系统治疗的活动性感染；已知有人类免疫缺陷病毒(HIV)或乙型肝炎病毒感染病史；有肿瘤内空洞、包裹或侵犯主要血管的影像学证据；随机分组前3个月内有明显的临床出血病史；接受过异体组织或实体器官移植手术[2-4]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①VHL综合征相关RCC的客观缓解率(objective response rate，ORR)，时限为最长约4年。ORR定义为：根据实体肿瘤的疗效评价标准1.1 版 (response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1)分析人群中的应答评估标准，具有完全应答(complete response，CR：所有靶病变消失)或部分应答(partial response，PR：靶病变直径总和至少减少30%)的最佳确认应答的患者百分比。ORR将由独立审查委员会(independent review committee，ICR)进行初步分析评估。②总生存期(overall survival，OS)，时限为约66个月，OS的定义为从随机分组到因任何原因死亡的时间[2-4]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①应答持续时间(DOR)，VHL综合征相关RCC肿瘤的反应持续时间，时限约为4年。DOR定义为从首次记录的(CR)：所有靶病变消失或PR：靶病变直径总和至少减少30%，到出现进展性疾病(progressive disease，PD)或因任何原因死亡的时间间隔，根据RECIST v1.1，在显示CR或PR最佳确认应答的患者中，PD定义为靶病变直径总和至少增加20%。除了相对增加20%外，总和还必须显示病变叠加至少5 mm的绝对增加。一个或多个新病变的出现也被认为是PD。②应答时间(time to response，TTR)，VHL综合征相关RCC肿瘤的应答时间(TTR)，时限约为4年。TTR的定义为从研究治疗开始到根据RECIST v1.1，首次记录应答时间的间隔，并针对CR或PR的最佳确认反应的参与者进行计算。③无进展生存期(progression-free survival，PFS)，VHL综合征相关RCC肿瘤的PFS，时限为最长约4年，PFS定义为从研究治疗开始至首次记录PD或任何原因死亡的时间间隔，以先发生者为准。根据RECIST v1.1。④手术时间(time to surgery，TTS)，VHL综合征相关的RCC，时限约为4年，TTS被定义为从研究治疗开始至手术日期的时间间隔。⑤非肾细胞癌(Non-RCC)ORR，与VHL综合征相关的非肾细胞癌肿瘤，时限为最长约4年，ORR定义为所有患者人群中复方次数的总和，包括CR或PR确认为最佳应答受试者的百分比。⑥Non-RCC的DOR：与VHL综合征相关的非肾细胞癌肿瘤DOR，时限为约4年，Non-RCC的DOR定义为从首次记录的CR或PR诊断无PD或因任何原因死亡的时间间隔，受试者证明确认CR或PR最佳应答。⑦Non-RCC的TTR，时限为最长约4年，其定义为从研究治疗开始至根据RECIST v1.1首次记录应答时间的间隔，并针对CR或PR的最佳确认应答的患者进行计算。⑧Non-RCC与VHL综合征相关的非肾细胞癌肿瘤PFS，时限为最长约4年。⑨Non-RCC与VHL综合征相关的Non-RCC肿瘤手术时间(TTS)，时限为最长约4年，其定义为从研究治疗开始至手术日期的时间间隔。⑩发生不良事件(adverse events，AE)患者人数，时限为最长约4年。经历严重不良事件(serious adverse event，SAE)的受试者人数，时限为最长约4年，SAE是指在任何剂量下发生的任何AE，无论其因果关系是否符合以下标准：导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院时间、导致持续或严重丧失能力或严重中断正常生活功能的能力，是服用研究药物的受试者后代的先天性异常或出生缺陷，或是重要的医学事件。贝组替芬血浆浓度，时限为第1周和第3周：给药前、给药后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：给药后。在给药前和给药后的预先指定时间点采集血样，用于测定贝组替芬的浓度。贝组替芬血浆浓度，时限为第1周和第3周：给药前、给药后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：给药后。在给药前和给药后的预先指定时间点采集血样，用于测定贝组替芬的浓度。贝组替芬代谢物血浆浓度，时限为第1周和第3周：给药前、给药后2 h和5 h，第5周、第9周和第13周：给药后。在给药前和给药后的预定时间点采集血样，用于测定贝组替芬代谢物浓度[2-4]。

3.2临床试验 代号004，临床试验编号NCT03401788，该研究是一项无对照组，单一用药的开放性的Ⅱ期临床试验，对61例根据VHL种系改变诊断为VHL相关RCC患者，且根据RECISTv1.1中的应答评估标准，至少有一个可测量的实体瘤位于肾脏。入选患者有其他VHL相关肿瘤，包括CNSBHb和pNET。这些患者的CNSBHb和pNET的诊断分别基于大脑/脊柱或胰腺中至少存在一个可测量的实体瘤，如RECIST v1.1所定义，并由IRC确定。该研究排除了转移性疾病患者。患者每天口服贝组替芬片120 mg，一天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性[2，4-5]。

3.2.1患者疾病基线特征 可评价的病例数(n=61)，人口学和疾病基线特征依次按顺序列举如下：①年龄：中位数为41.0岁，范围19～66岁。②性别：男32例(52.5%)，女29例(47.5%)。③东方肿瘤合作组业绩状况[eastern cooperative oncology group(ECOG) Performance Status]评分：0分为50例(82.0%)、1分为10例(16.4%)和2分为1例(1.6%)。④VHL亚型：亚型1为51例(83.6%)、亚型2A为2例(3.3%)、亚型2B为6例(9.8%)、亚型2C为0%、数据丢失为2例(3.3%)。⑤VHL综合征相关非RCC肿瘤：胰腺病变为31例(50.8%)、肾上腺病变(嗜铬细胞瘤)为3例(4.9%)、CNSBHb为51例(83.6%)、内淋巴囊肿瘤为1例(1.6%)、附睾囊腺瘤为10例(16.4%)、视网膜病变为17例(27.9%)、其他肿瘤为2例(3.3%)。⑥每例患者之前手术次数，中位数为5次，范围1～15次[2.4-5]。

3.2.2临床疗效评价 ①VHL相关RCC：贝组替芬片疗效结果由独立审查委员会(IRC) 评估，可评价的病例数(n=61)。全部有应答的患者从治疗开始至少随访18个月。ORR为49.2% (30例)，95%CI=(36，62)%；CR为0%，PR为49.2% (30例)，DOR为未达到，范围为2.8+～22+个月；DOR ≥ 12个月的患者为17/30例(56.7%)。Non-RCC的中位TTR为8个月，范围为2.7～19 个月。②中枢神经系统血管母细胞瘤VHL相关亚组：贝组替芬片疗效结果由IRC评估，可评价患者24例。ORR为62.5%(15例)，95%CI=(41，81)%； CR为4.2% (1例)，PR为58.3% (14例)。DOR为未达到，范围为3.7+～22+个月；DOR ≥12个月的患者为11/15例(73.3%)。③pNET亚组：贝组替芬片疗效结果由IRC评估，可评价的病例数(n=12)。ORR为83.3% (10例)，95%CI= (52，98)%；中位DOR为未达到，范围为52～98个月； CR为16.7% (2例)，PR为66.7%(8例)；DOR ≥12个月的患者为11/15例(73.3%)[2.4-5]。

4 不良事件概况

临床研究代号004，临床试验编号NCT03401788，该研究是一项无对照组，单一用药的开放性Ⅱ期临床试验，美国FDA接受研制单位的NDA的同时，授予贝组替芬片治疗VHL相关RCC突破性疗效的认定，给予加速审评上市，有关不良事件的数据尚未在学术刊物上公开报道，仅在2021年6月4—8日在美国芝加哥举行美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会(ASCO GU)虚拟(终端服务)大会上口头报告贝组替芬单药治疗RCC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果。所有患者至少有一个可测量的实体肿瘤。患者口服贝组替芬片120 mg，每日一次。贝组替芬片接触中位持续时间为68周(范围：8.4～104.7周)。接受贝组替芬片治疗的患者，有15%发生严重的不良反应，包括贫血、缺氧、变态反应、视网膜脱落和视网膜中央静脉阻塞(各1例)。因不良反应而永久停用贝组替芬片的患者2例(3.3%)。导致永久停用的不良反应为头晕和阿片类药物过量各1例(1.6%)。由不良反应导致贝组替芬片剂量中断的患者占24例(39.3%)。在>2%的患者中，需要暂停服药的不良反应是疲劳、血红蛋白降低、贫血、恶心、腹痛、头痛和流感样疾病。8例(13.1%)因不良反应而减小服药剂量。最常见需要减小剂量的不良反应是疲劳4例(6.6%)。最常见≥25%的不良反应，包括实验室检测异常，包括血红蛋白下降、贫血、疲劳、肌酐增加、头痛、头晕、葡萄糖升高和恶心等[2，4-5]。

4.1不良反应的临床表现 可评价的病例数(n=61)，接受贝组替芬片治疗的患者出现≥10%不良反应症状，按所有级别和3或4级不良反应依次顺序列举如下。血液和淋巴系统：贫血为55例(90.2%)和4例(6.6%)。神经系统：疲乏为24例(39.3%)和3例(4.9%)，头痛为24例(39%)和0%，眩晕为23例(37.7%)和0%。胃肠道：恶心为19例(31.1%)和0%，便秘为8例(13.1%)和0%，腹痛为8例(13.1%)和0%。眼部疾病：视力障碍为13例(21.3%)和2例(3.3%)。感染：上呼吸道感染13例(21.3%)和0%。呼吸、胸腔和纵隔：呼吸困难为12例(20.0%)和1例(1.6%)。血液和淋巴系统：关节痛11例(18.0%)和0%，肌痛为10例(16.4%)和0%。血管：高血压为8例(13.1%)和2例(3.3%)。代谢与营养：体质量增加为7例(11.5%)和1例(1.6%)[2，4-5]。

4.2接受贝组替芬片治疗的患者基线检查中>10%恶化的实验室异常 可评价的病例数(n=61)，按所有级别和3或4级实验室异常依次顺序列举如下，化学成分：肌酐增加为39例(63.9%)和0%，葡萄糖升高为21例(34.4%)和3例(4.9%)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高为12例(19.7%)和0%，AST升高为10例(16.4%)和0%，校正后钙离子降低为6例(9.8%)和0%，磷酸盐减少为10例(16.4%)和1例(1.6%)。血液学：血红蛋白下降为57例(93.4%)和4例(6.6%)，白细胞减少为7例(11.5%)和0%[2，4-5]。

5 适应证

贝组替芬片适用于VHL综合征的成年患者治疗，这些患者罹患相关RCC、CNSHB或pNET，但不需要立即进行手术治疗[1-2]。

6 剂量与服法

6.1剂型与规格 贝组替芬片只有薄膜包衣片一种剂型及一种规格，每片含有效成分贝组替芬40 mg[1-2]。

6.2推荐剂量与用法 推荐剂量为口服120 mg，每天一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。贝组替芬片应在每天的同一时间服用，是否在进餐时服药均可。建议患者整片吞咽。吞咽前不要咀嚼、压碎或掰开药片服用。若错过一剂贝组替芬片，可在同一天尽快服用。第2天恢复贝组替芬片的常规每日剂量计划。不允许额外服用药片以弥补错过的剂量。如果在服用贝组替芬片后的任何时间出现呕吐，请勿重新服用新的剂量，待到第2天服用下一剂[1-2]。

6.2.1因不良反应调整剂量 因出现不良反应可调整贝组替芬片的剂量：首次减少剂量为口服80 mg，一天一次；第2次减少剂量为口服40 mg，一天一次；第3次复发，永久终止服药[1-2]。

6.2.2因不良反应调整贝组替芬片服药剂量 ①贫血：a.血红蛋白<90 g· L-1或提示需要输血，暂停服药，直至血红蛋≥90 g·L-1。或根据贫血的严重程度，减少剂量恢复治疗或停止服药；b.危及生命或需要紧急干预，暂停服药，直到血红蛋白恢复至≥90 g·L-1；或降低剂量恢复治疗或永久终止治疗。②缺氧：a.运动导致氧饱和度降低，如脉搏血氧计<88%，考虑保留服药，直到症状缓解或根据缺氧的严重程度，在同剂量或减少剂量恢复治疗；b.静息时氧饱和度降低，如脉搏血氧饱和度<88%或PaO2≤55 mmHg或需要紧急干预，暂停服药，直到缓解。或根据缺氧的严重程度在低一级剂量恢复治疗或停止治疗。c.危及生命或反复出现的缺氧性症状；永久终止服药。③其他不良反应：a.3级，暂停服药，直到缓解至不良反应≤2级；考虑减少剂量40 mg恢复治疗；3级不良反应复发，永久终止用药。b.4级不良反应，永久终止用药[1-2]。

7 用药注意事项与警示

7.1贫血 贝组替芬片会导致严重贫血，需要输血。在代号004的临床研究中，有90%患者出现贫血，7%患者出现3级贫血。贫血发病的中位时间为31 d(范围：1 d～8.4个月)。另一项临床试验研究，代号001(n=58)，接受贝组替芬片相同剂量治疗的晚期实体瘤患者中，有76%患者出现贫血，28%患者出现3级贫血。开始服用贝组替芬片治疗前及整个治疗过程中须定期监测贫血情况。密切监控UGT2B17酶和CYP2C19酶双重代谢不良的患者，因为接触这2种酶可能增加贫血的发生率或严重贫血。根据临床指征为患者输血。对于血红蛋白<90 g·L-1的患者，暂停服贝组替芬片，直至血红蛋白≥90 g·L-1，再根据贫血的严重程度，以减少服药剂量继续治疗或永久终止服用贝组替芬片。对于危及生命的贫血或需要紧急干预时，停服贝组替芬片，直到血红蛋白升高≥90 g·L-1，再以降低一级剂量继续治疗或永久终止服用贝组替芬片。在接受贝组替芬片治疗的患者中，不建议使用红血球生成刺激素(erythropoiesis-stimulating agents，ESA)治疗贫血。对于接受贝组替芬片治疗的贫血患者，使用ESA的安全性和有效性尚未确定。对接受ESA骨髓抑制化疗的癌症患者进行的随机对照试验表明，ESA会增加死亡和严重心血管反应的风险，降低无进展生存率和(或)总生存率。有关ESA的处方信息尚需更多了解[1-2]。

7.2缺氧 贝组替芬片可导致严重缺氧，可能需要停药、补充氧气或住院治疗。在研究代号004中，有1.6%患者出现缺氧。另一项临床试验，研究代号001(n=58)中，接受贝组替芬片同等剂量治疗晚期实体瘤患者中，29%患者出现缺氧，其中16%为3级缺氧。开始服用贝组替芬片治疗前，及在整个治疗过程中，应定期监测血氧饱和度。运动时血氧饱和度降低，如脉搏血氧饱和度<88%或PaO2≤55 mmHg，应考虑暂停服贝组替芬片，直到运动时脉搏血氧饱和度>88%，再以同一剂量或减少一级剂量恢复治疗。静息时血氧饱和度降低，如脉搏血氧饱和度<88%或PaO2≤55 mmHg或指示需紧急干预，暂停服贝组替芬片直到缺氧缓解，并以下调一级剂量恢复治疗或停止服药。对危及生命的缺氧或复发性的缺氧，永久终止服药。建议患者立即向医疗保健医生提供者报告缺氧的迹象和症状[1-2]。

7.3胚胎-胎儿毒性及妊娠妇女用药 根据动物实验研究发现，给妊娠动物喂饲贝组替芬会对胎崽造成伤害。对动物繁殖的研究，在器官形成期，给孕大鼠每天喂饲贝组替芬≥120 mg时，会导致胚胎死亡、胎崽体质量减轻及母体暴露时，胎崽骨骼畸形，此剂量按AUC估算，约为人体接触量的20%。应向孕妇和有生殖潜力的女性告知，贝组替芬对胎儿有潜在的风险。建议具有生殖潜力的女性在服用贝组替芬片治疗期间和末次给药后1周内应使用有效的非激素避孕，因贝组替芬片会使某些激素避孕药失效。建议有生殖潜力女性的男性伴侣患者，在服用贝组替芬片治疗期间和末次剂量后1周内使用有效避孕措施。医疗保健应向患者提供缺氧的迹象和症状的报告[1-2]。

7.4哺乳期妇女用药 尚无关于母乳中是否存在贝组替芬或其代谢物的数据，也无关于其对母乳喂养儿童或乳汁生产影响的数据。母乳喂养的婴幼儿可能会出现严重的不良反应，建议哺乳期妇女在服用贝组替芬片治疗期间及服末次剂量后1周内不要母乳喂养[1-2]。

7.5有生殖潜力的男、女性患者用药 妊娠妇女服用贝组替芬片会对胎儿造成伤害。女性患者开始服药治疗前，须进行妊娠试验，确认妊娠状态。建议有生殖潜力的女性患者在治疗期间和服末次剂量后1周内使用有效的非激素避孕。贝组替芬片能使某些激素避孕药失效。建议有生殖潜力女性的男性伴侣患者接受贝组替芬片治疗期间和服末次剂量后1周内使用有效的非激素避孕。根据动物试验发现，贝组替芬能损害具有生殖潜力的雄性和雌性动物的生育能力。

7.6儿科患者用药 贝组替芬片尚未在儿科患者确定安全性和有效性，不推荐使用[1-2]。

7.7老年患者用药 在代号004临床试验研究中，接受贝组替芬片的患者中，≥65岁患者仅2例(3.3%)，贝组替芬片的临床试验没有包括足够数量的≥65岁的患者，以确定老年患者的反应是否与年轻患者不同[1-2]。

7.8肾损伤患者用药 轻度肾损伤MDRD简略公式eGFR估计值为60～89 mL· min-1· (1.73 m2)-1和中度肾损伤eGFR为 30～59 mL· min-1·(1.73 m2)-1，不需要对贝组替芬片进行剂量调整。尚未对严重肾损伤患者[eGFR为15～29 mL· min-1·(1.73 m2)-1]进行贝组替芬片研究[1-2]。

7.9肝损伤患者用药 对于轻度肝损伤患者，总胆红素≤ULN和AST>ULN或总胆红素>1.0～1.5倍ULN，AST为任何值。不需要调整贝组替芬片剂量。尚未对中度或重度肝损伤患者(总胆红素>1.5倍ULN和AST为任何值)进行贝组替芬片研究。

7.10双重UGT2B17和CYP2C19酶代谢不良患者用药 患者对双重UGT2B17和CYP2C19酶代谢不良，会出现较高的贝组替芬接触量，可能会增加贝组替芬片的不良反应发生率和严重程度。对双重UGT2B17和CYP2C19酶代谢不良的患者，应密切监测出现的不良反应[1-2]。

8 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA给予研发公司贝组替芬片排他性保护期至2026年8月13日期满，认定贝组替芬片适用于VHL综合征的成年罹患相关RCC、CNSHB或pNET，但不需要立即进行手术治疗为罕用治疗药的资格，保护期延长至2028年8月13日期满。研发公司申请2份美国专利：US9908845和US9969689保护贝组替芬片的品种及适应证均已授权，专利期至2034年9月5日期满，相应的中国专利CN101535336保护产品的品种已授权，专利期至2027年11月13日期满，另一份中国专利CN110372550，保护适应证也已授权，专利期至2034年9月5日期满。研发公司于2021年2月20日已向国家药品监督管理局提出申请进口注册证申请，已同意开展临床验证，笔者尚未查阅到开展临床研究的公示报告。