新型抗癫痫药物对睡眠影响的研究进展

王一淇 ，范秀琴，雒晨宇，孙美珍

睡眠具有稳态作用，可通过神经网络的塑形重构重新平衡皮层兴奋性[1]，调节癫痫发作的表达，因此，良好的睡眠结构和质量对控制癫痫具有重要意义。睡眠问题在癫痫病人中十分常见[2]，其病因复杂，与癫痫发作、抗癫痫药物、抑郁症状等多种临床因素相关[3-4]。不同作用机制的抗癫痫药物对睡眠结构的影响具有明显差异，传统抗癫痫药物常破坏癫痫病人的睡眠结构，导致睡眠时间缩短，入睡潜伏期延长，觉醒时间增加，快速动眼期(REM)和慢波睡眠减少[5]，引起睡眠质量恶化。此外，多种抗癫痫药物联合治疗与成人癫痫病人白天过度嗜睡独立相关[6]，也是癫痫病人发生睡眠呼吸暂停的主要危险因素之一，可导致睡眠破碎，癫痫发作阈值降低，并与癫痫病人的意外猝死相关[7]。因此，在癫痫治疗实践过程中，特别是癫痫共患睡眠障碍的病人，应尽量选择对睡眠结构干扰最少或对睡眠结构有一定改善作用的抗癫痫药物[8]，从而有利于更好地控制癫痫发作，降低共患病风险，提高病人的生存质量。

1 左乙拉西坦

左乙拉西坦可提高癫痫病人的睡眠效率，减少觉醒，但对睡眠结构干扰较大，可增加非快速眼动睡眠2期(N2)，减少慢波睡眠期。此外，高剂量的左乙拉西坦容易引起癫痫病人的日间嗜睡和睡眠障碍。Bell等[9]在一项针对癫痫病人的Ⅰ类研究中发现，与安慰剂相比，左乙拉西坦组(1 000 mg/d)病人的N2期明显增加，慢波睡眠期减少，其主观睡眠感受良好，包括睡眠质量提高，觉醒次数减少。随后，Yilmaz[10]设计了一项前瞻性研究，旨在评估左乙拉西坦对癫痫病人的主观睡眠和日间活动的影响，结果表明，左乙拉西坦(2 000 mg/d)主要引起觉醒时间减少，午睡时间增加，对夜间总睡眠时间和睡眠效率无明显作用。然而，Kowski等[11]进行的一项关于常用抗癫痫药相关不良反应的真实世界研究，纳入的151例接受左乙拉西坦单药治疗的癫痫病人中，近20%的病人总是或经常出现睡眠问题，偶尔发生的比例高达近40%，采用Logistic回归分析，进一步评估单个抗癫痫药对特定不良反应频繁发生的独立贡献，结果显示，左乙拉西坦与睡眠障碍(OR=2.372)独立相关。此外，左乙拉西坦平均每日剂量在(1 530±795)mg情况下，睡眠障碍频繁发生的病人比例较高(P=0.022)。

2 拉莫三嗪

在评估拉莫三嗪对癫痫病人睡眠影响的研究中，可观察到相互矛盾的结果。有报道称拉莫三嗪对睡眠结构没有影响，但有学者发现其增加REM期和减少慢波睡眠，可能引起或加重失眠、嗜睡等。Bonanni等[12]研究发现，拉莫三嗪(200 mg/d)初始单药治疗2个月后，不会损害成人新发癫痫病人的平均睡眠潜伏期和日间警觉水平。在难治性癫痫病人中，Placidi等[13]研究发现，拉莫三嗪(300 mg/d)作为添加治疗3个月后，可增加难治性癫痫病人的REM期睡眠，减少慢波睡眠和REM期转换的次数。Foldvary等[14]进行了类似的研究，结果显示，拉莫三嗪(400 mg/d)可显著降低癫痫病人的慢波睡眠期，增加N2期睡眠百分比，此外，没有受试者在治疗期间出现失眠。而Legros等[15]进行的一项非随机对照试验发现，长期服用拉莫三嗪对癫痫病人的睡眠结构没有明显的影响。

Lopez等[16]进一步对失眠与癫痫的病因、合并症及治疗方案等变量间的相关性进行了探究，Logistic回归分析发现，拉莫三嗪用药与失眠有关(P=0.004)，服用拉莫三嗪的癫痫病人失眠的患病风险增加约6.5倍，认为拉莫三嗪可能会触发或加重癫痫病人的睡眠障碍。Shen等[17]对成人癫痫病人中可能导致主观睡眠障碍的影响因素进行了观察性研究，发现癫痫病人白天服用拉莫三嗪与失眠有关，失眠组病人拉莫三嗪的服药率高于非失眠组(59%与25%，P<0.01)。此外，Mogami等[18]对脑炎/脑病后的癫痫病人接受抗癫痫药治疗后的不良反应发生风险进行了评估，观察到66例病人中26例(39.4%)由抗癫痫药物引起嗜睡，其中接受拉莫三嗪治疗的病人嗜睡发生率(66.7%)明显较高。

3 奥卡西平

奥卡西平对癫痫病人日间嗜睡的影响较大，对其睡眠结构的影响目前尚不清楚，缺乏相关的睡眠研究。有个案报道称奥卡西平对不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)有改善作用。Thelengana等[19]对奥卡西平相关的睡眠不良反应的发生率和患病率进行了评估，共招募132例癫痫病人进行了为期6个月的前瞻性研究，结果显示，与左乙拉西坦组相比，奥卡西平组嗜睡发生率更高(11.3%与1.6%，P=0.026)，其出现睡眠相关不良反应的平均剂量为850 mg，平均持续时间为1.2周。

Jimenez-Trevino[20]报道了3例奥卡西平成功治疗不宁腿综合征的病例，其中2例病人接受奥卡西平初始剂量300 mg/d后，3～4周内不宁腿综合征症状有了明显改善，之后剂量增加至600 mg/d后，4周内症状完全缓解，6个月后随访，病情稳定且无不良反应。另外1例病人接受奥卡西平的初始剂量即为600 mg/d，在服药第1周出现了头晕，6周后不宁腿综合征症状完全缓解，无明显不良反应。该研究认为奥卡西平可能是治疗不宁腿综合征的有效药物，在低剂量(300～600 mg/d)水平即显示出疗效，且不良反应的发生率较低，但仍需要在大样本的安慰剂对照研究中得到证实。

4 普瑞巴林

普瑞巴林对癫痫病人的睡眠具有一定的改善作用，可提高睡眠效率，减少睡眠潜伏期和清醒时间，增加慢波睡眠。Bazil等[21]对癫痫合并失眠病人进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，每名受试者在原有抗癫痫药物基础上随机接受普瑞巴林150 mg每日2次或安慰剂治疗2周，经2周洗脱期后，继续接受另一种治疗2周，结果显示，普瑞巴林可增加慢波睡眠期，减少N1期，提高睡眠效率。随后，de Haas等[22]进行了一项为期4周的随机、双盲、对照研究，选择抗癫痫药物单药治疗控制良好的局灶性癫痫且有主观睡眠障碍的病人作为研究对象，结果显示，普瑞巴林(300 mg/d)可明显减少觉醒次数(P=0.02)和入睡后觉醒时间(P=0.055)，对MOS睡眠量表(MOS-SS)评分提示的主观睡眠障碍有显著的治疗作用(P<0.05)，认为普瑞巴林可以改善临床相关睡眠障碍病人的睡眠连续性，且该作用与控制癫痫发作无关。

5 加巴喷丁

加巴喷丁可改善癫痫病人的睡眠结构，增加慢波睡眠和REM期，减少浅睡眠期，并缩短睡眠潜伏期，减少觉醒，提高睡眠效率。Rao等[23]调查了加巴喷丁对健康男性睡眠结构的影响，发现加巴喷丁在600 mg和900 mg剂量下可增加慢波睡眠期。Foldvary-Schaefer等[24]将加巴喷丁每日剂量提高至1 800 mg，在健康成人中仍然观察到了类似的结果。随后，Legros等[15]发现加巴喷丁在癫痫病人中同样也会增加慢波睡眠。Placidi 等[25]研究发现，加巴喷丁(1 800 mg/d)作为辅助治疗3个月后，主要增加癫痫病人的REM期睡眠的平均持续时间及百分比，减少觉醒次数，降低N1期睡眠百分比。

6 拉考沙胺

拉考沙胺对癫痫病人的睡眠影响较小，可减少入睡后清醒时间，但对各阶段睡眠期无明显干扰，对日间嗜睡的影响尚无定论。为探究拉考沙胺对癫痫病人的清醒-睡眠状态的影响，Giorgi等[26]共纳入10例耐药性局灶性癫痫病人接受拉考沙胺(平均剂量为250 mg/d)添加治疗，在治疗初期，10例病人中，5例病人出现轻微睡意，1例病人出现嗜睡。治疗6个月后，睡眠质量好[匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分<5分]的病人比例由原来的50%提高至80%，有2例病人出现日间过度嗜睡[Epworth嗜睡量表(ESS)评分10～14分]。该研究认为拉考沙胺作为辅助治疗，对癫痫病人的睡眠无明显不利影响，尽管存在嗜睡的风险，但低于其他新型抗癫痫药。

随后，Foldvary-Schaefer等[27]设计了一项随机、安慰剂对照的单中心试验研究，收集52例局灶性癫痫病人，随机分为拉考沙胺组(400 mg/d)或安慰剂组，结果显示，ESS评分在拉考沙胺组[(8.2±4.8)分]和安慰剂组[(6.3±5.4)分]之间差异无统计学意义，治疗前后拉考沙胺组与安慰剂组的ESS评分变化证实拉考沙胺的非劣效性。此外，拉考沙胺组病人治疗后PSQI评分降低(P=0.014)，卧床时间(P=0.010)和觉醒时间(P=0.012)减少，睡眠效率、总睡眠时间、睡眠潜伏期、REM期等未见明显变化，因此，该研究认为拉考沙胺不是导致日间嗜睡的主要因素，尽管在拉考沙胺受试者中观察到睡眠质量改善，觉醒时间减少，但变化幅度较小，临床意义不大。

此外，Mangiardi等[28]报道了拉考沙胺治疗夜间额叶癫痫(NFLE)合并睡眠障碍病人的临床经验。5例NFLE病人接受高剂量卡马西平/奥卡西平(每天1 200 mg/600 mg)后仍有多次夜间癫痫发作，同时伴有明显嗜睡，随后，5例病人缓慢停用原有抗癫痫药开始接受拉考沙胺单药治疗，逐渐增加剂量至100 mg每日2次。12个月后随访，所有病人均无癫痫发作，无明显副作用，白天嗜睡消失(ESS评分低于10分)。该研究认为拉考沙胺不仅可以有效控制夜间癫痫发作，对睡眠相关过度运动癫痫(SHE)合并的睡眠障碍也有治疗作用，该药物对NFLE病人相关睡眠障碍的积极作用值得进一步的研究。

7 吡仑帕奈

吡仑帕奈对难治性癫痫病人睡眠结构的改善作用显著，可增加慢波睡眠，提高睡眠维持效率，减少睡眠潜伏期。此外，对失眠障碍和不宁腿综合征具有潜在的治疗价值。

Toledo等[29]对年龄>16岁且接受吡仑帕奈(剂量2～12 mg)辅助治疗的局灶性癫痫病人进行了一项多中心、前瞻性、干预、开放研究，72例耐药性局灶性癫痫病人在吡仑帕奈治疗3个月时，ESS评分与基线相比无明显变化，PSQI评分有明显改善(P=0.007)，主要是睡眠效率的提高(P=0.012)。有31例病人在继续接受吡仑帕奈治疗6个月时，ESS评分较基线有明显改善(P=0.029)，提示吡仑帕奈抗癫痫治疗不会引起睡眠质量的恶化，并且连续治疗6个月可改善癫痫病人的日间过度嗜睡。

2020年，Rocamora等[30]设计了一项前瞻性开放研究，评估吡仑帕奈对难治性癫痫病人睡眠结构的影响，共17例难治性癫痫成年病人(年龄18～65岁，女性56%)接受吡仑帕奈辅助治疗(6 mg/d，疗程12周)，结果显示，吡仑帕奈治疗后的平均ESS评分和PSQI评分相比于基线水平略有降低，睡眠参数显著改善，包括总睡眠时间增加，睡眠潜伏期减少，睡眠效率提高，入睡后的觉醒时间减少和N3期睡眠增加，认为吡仑帕奈可改善局灶性难治性癫痫病人的睡眠结构，并且不会加重白天嗜睡。

Abenza-Abildúa等[31]首次对吡仑帕奈在慢性失眠病人中的疗效进行了评估，共纳入66例慢性耐药性失眠病人，其中33例接受吡仑帕奈治疗(2～4 mg，疗程12周)后，结果29例(88%)病人的失眠症状好转，睡眠时间平均增加2.5 h，失眠严重指数(ISI)平均下降6分(P=0.02)，PSQI评分平均降低4.2分(P=0.04)，认为吡仑帕奈在与抗抑郁药或抗焦虑药合用的情况下，可明显提高睡眠质量，改善失眠，其确切疗效，有待进一步研究证实。

此外，Garcia-Borreguero等[32]首次评估了吡仑帕奈在不宁腿综合征中的疗效，设计了一项前瞻性开放试验，20例特发性不宁腿综合征且未经治疗的病人接受吡仑帕奈(平均有效剂量为3.8 mg/d)治疗8周后，周期性腿部运动指数从27.8±6.9降低到4.4±2.0，其中12例病人不宁腿综合征完全缓解，4例部分缓解，提示吡仑帕奈对不宁腿综合征病人的感觉和运动症状均有明显的治疗效果，有望成为不宁腿综合征的潜在替代疗法。

8 小 结

新型抗癫痫药物对癫痫病人睡眠的不利影响相对较小，部分药物对睡眠结构和/或睡眠障碍具有改善作用。左乙拉西坦主要提高睡眠效率和减少觉醒，但会破坏REM期和慢波睡眠，容易引起睡眠障碍和日间嗜睡。拉莫三嗪、拉考沙胺对癫痫病人睡眠结构的干扰较小，其日间功能基本不受影响。普瑞巴林、加巴喷丁对睡眠结构的调节稳定作用显著，主要促进慢波睡眠，减少觉醒，提高睡眠维持效率，但可能存在加重日间嗜睡的风险。吡仑帕奈在增加慢波睡眠的同时，可改善癫痫病人的日间过度嗜睡，且对癫痫合并的失眠、不宁腿综合征等睡眠障碍具有潜在的治疗价值。