慢性心力衰竭病人“金三角”药物使用及剂量达标情况及其对预后影响的研究进展

买 飞，周 荣

心力衰竭是临床常见病、多发病，死亡率及再住院率高，给社会和家庭带来极大负担。目前认为心力衰竭发生和发展的关键因素是神经内分泌系统激活。随着药物种类不断完善，“金三角”药物[血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)]可通过调节神经内分泌改善症状，降低死亡率和再住院率，提高生存率，改善生活质量，从而成为治疗心力衰竭的基石，然而，在药物依从性、剂量达标率方面不尽如人意，导致心力衰竭病人预后差、住院率高。本研究就心力衰竭“金三角”药物用药情况及剂量达标情况进行综述。

1 ACEI

1987年，CONSENSUS(Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study)研究首次证明依那普利能降低心力衰竭死亡率[1]。随后，1995年进行的Meta分析发现，卡托普利、雷米普利、喹那普利以及赖诺普利等其他ACEI能达到类似效果[2]。2000年，Flather等[3]通过Meta分析得出结论：ACEI药物从起始剂量调至目标剂量后，可降低死亡率及住院率。随后，不断有大型试验证实此结论，如Barywani等[4]证明ACEI/ARB的目标剂量与降低全因5年死亡率有关。SOLVD试验中，通过目标剂量(20 mg，每日1次)的依那普利与安慰剂分析得出结论：达到依那普利目标剂量后，能降低射血分数下降的心力衰竭(HFrEF)全因死亡率及住院率[5]。Ouwerkerk等[6]通过对BIOSTAT-CHF和ASIAN-HF两项研究分析得出，达到ACEI/ARB目标剂量可降低HFrEF死亡率或住院率。

2 ARB

2000年，氯沙坦成为第一个被证明在降低死亡率方面与ACEI有相似结果的ARB[7]。随后，不断有证据证明ARB与ACEI效果类似。主要研究来源于CHARM试验。CHARM-Added[8]及CHARM-Alternative试验[9]表明， 左室射血分数(LVEF)≤40%的心力衰竭病人达到坎地沙坦目标剂量(32 mg/d)与安慰剂组相比，坎地沙坦组心血管死亡或因心力衰竭住院率显著降低。在CHARM-Preserved试验中，达到坎地沙坦目标剂量对射血分数≥40%的心力衰竭病人心血管死亡或者心力衰竭住院差异无统计学意义[10]。CHARM low LVEF试验分析表明，将坎地沙坦加入LVEF≤40%心力衰竭病人标准心力衰竭治疗中，通常包括ACEI、β受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂(或全部)，能够降低心血管死亡和心力衰竭入院风险以及全因死亡率[11]。目前在心力衰竭病人中ARB对生存和发病率以及全因死亡率方面并不优于ACEI， 与ACEI相比，其咳嗽和血管水肿等副作用较少，对ACEI不耐受时可选择。

3 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)

沙库巴曲/缬沙坦又称LCZ696，是治疗HFrEF的第一种ARNI[12]，在与ACEI类药物对比研究方面，主要是全球PARADIGM-HF研究。在PARADIGM-HF试验中，共纳入8 442 例LVEF≤40%病人，都达到目标剂量后(LCZ696 200 mg，每日2次，或依那普利10 mg，每日2次)，平均随访27个月，LCZ696可降低心力衰竭住院率及全因死亡率(P<0.001)。表明在慢性心力衰竭病人中，ARNI优于ACEI[13]。因此，基于PARADIGM-HF试验结果，2016年和2017年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/美国心力衰竭

协会(HFSA)指南更新将ARNI添加到推荐药物列表中，以降低慢性HFrEF病人的心力衰竭发病率和死亡率[14]。对于射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)病人，Nielsen等[15-16]研究发现，LCZ696与缬沙坦相比，在评估HFpEF全因死亡率和严重不良事件时，对HFpEF无明显有益影响。相反，PARALLAX试验最近得出结论，LCZ696在HFpEF病人中表现出一些改善[17]。

4 β受体阻滞剂

1974年，Waagstein等[18]首次报道普拉洛尔显著改善了一位59岁的HFrEF妇女的临床状况，并建议使用β受体阻滞剂普拉洛尔治疗HFrEF病人。随后，β受体阻滞剂在治疗心力衰竭的作用中不断被研究。尽管曾经被认为由于负性肌力作用在心力衰竭中使用太危险，β受体阻滞剂治疗一直被证明可以降低死亡率和心力衰竭相关住院率。然而，对于不同类型的心力衰竭，其作用存在争议。大型临床随机试验表明，卡维地洛、琥珀酸美托洛尔以及比索洛尔降低了HFrEF病人的发病率和死亡率[19-20]。Fukuta等[21]的Meta分析表明β受体阻滞剂可降低HFpEF及射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)死亡率。然而，Kim等[22]研究显示β受体阻滞剂在HFpEF和HFmrEF中没有显示出有益的效果。Cleland等[23]通过对11项试验进行Meta分析，得出结论：对于窦性心律病人，LVEF<40%的心力衰竭者，β受体阻滞剂可改善左室收缩功能，降低心血管死亡率和全因死亡率，这些也适用于LVEF 40%～49%的病人，对于LVEF≥50%者无明显改善。对于心房颤动病人，无论射血分数多少，临床结果都无明显改善。

对于β受体阻滞剂的剂量达标， CIBIS-Ⅱ试验纳入2 647例慢性HFrEF病人，其中比索洛尔组1 327例，安慰剂组1 320例，比索洛尔由1.25 mg/d逐渐调至10 mg/d，平均随访1.3年，通过统计学分析后得出结论：比索洛尔剂量达标后全因死亡率明显降低[24]。Packer 等[19]通过对21个国家334个地区(包括2 289例心力衰竭病人，其中安慰剂组1 133例，卡维地洛组1 156例)进行分析，卡维地洛组由起始剂量6.25 mg、每日2次逐渐增量至目标剂量25 mg、每日2次，死亡率降低35%，复合终点(死亡或住院)风险降低24%。MERIT-HF通过对14个国家330多个地区，包括3 991例病人，其中安慰剂组2 001例，美托洛尔组1 990例，从起始剂量25 mg/d经过6～8周调至目标剂量200 mg/d，平均2.4年长期随访，得出结论：美托洛尔组全因死亡率或住院率降低31%[25]。COPERNICUS研究中纳入2 289例病人，其中，安慰剂组1 133例，卡维地洛组1 156例，两组基本资料相似，卡维地洛从3.125 mg、每日2次逐渐调至目标剂量25 mg、每日2次，然后保持，结果显示：卡维地洛组复合终点(心力衰竭死亡或住院)风险降低31%[26]。COHERE试验通过对4 113例病人按卡维地洛剂量分为6组，结果显示：达到目标剂量后，死亡风险降低(P<0.05)[27]。Ouwerkerk 等[6]通过对133例剂量达标与502例未服用β受体阻滞剂病人相比，β受体阻滞剂可减少死亡率或者心力衰竭住院率。

5 MRA

1999年首次发现螺内酯能降低心力衰竭死亡率[28]。随后，在2011年发现依普利酮可降低心力衰竭死亡率[29]。Yancy等[14]研究结果显示，螺内酯可改善HFpEF病人的预后。RALES研究指出，在推荐方法基础上，增加螺内酯能够降低美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ级或者Ⅳ级心力衰竭全因死亡率和心血管原因住院率[28]。EMPHASIS-HF试验包括2 737例病人，其中依普利酮组1 364例，安慰剂组1 373例，依普利酮从起始剂量25 mg经过4周调整至50 mg，平均随访21个月后，通过统计学分析得出结论：依普利酮达到目标剂量后能显著降低全因死亡率及心力衰竭住院率[29]。EPHESUS研究中，在指南推荐治疗基础上，增加依普利酮能降低全因死亡率和因急性心肌梗死合并左室收缩功能障碍心力衰竭病人住院率。因此，目前的指南建议在这些病人中使用MRA。

6 小结及展望

自1990年以来，ACEI/ARB、β受体阻滞剂以及MRA已成为HFrEF治疗的主要支柱。多个大型试验证明，ACEI/ARB、β受体阻滞剂以及MRA联用达到目标剂量可降低HFrEF死亡率和再住院率。在β受体阻滞剂和MRA中增加ACEI，导致死亡风险降低。Ouwerkerk等[6]研究发现，与单药达到目标剂量相比，ACEI/ARB与β受体阻滞剂二者都达到目标剂量能达到最优效果。

基于最高水平的证据，“金三角”药物在国际指南中被强烈推荐用于改善HFrEF病人的生存、减少猝死和预防心力衰竭住院(ⅠA类)。除非禁忌，这些神经激素抑制剂应该被提高到最大耐受的循证剂量，以降低HFrEF病人的死亡率和发病率[30-31]。虽然指南推荐使用目标剂量，但在临床实践中，许多病人没有用这些药物治疗，能达到目标剂量治疗的病人并不多。在ESC-HF-LT注册研究中，ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA处方率分别为89.2%、88.9%及59.3%，然而，只有不到1/3的病人能够达到目标剂量，目标剂量达标率分别为ACEI 29.3%，ARB 24.1%，β受体阻滞剂17.5%，MRA 30.5%[32]。TSOC-HFrEF注册研究登记显示：出院时，62%的病人使用ACEI或ARB；60%的病人使用β受体阻滞剂，49%的病人使用MRA，达到ACEI或ARB、β受体阻滞剂和MRAs目标剂量的病人比例分别为5.0%、3.6%和21.6%[33]。CHAMP-HF注册研究总共包括了来自150个初级保健和心脏病学实践的3 518例病人，分别有73%、67%和33%病人使用ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA治疗，达到目标剂量比例分别为ACEI/ARB 17%，ARNI 14%，β受体阻滞剂28%，MRA 77%[34]。在符合所有类别药物资格的病人中，仅1%同时接受ACE/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA的目标剂量。

分析其未达标原因主要有以下几点：①心脏学专家与心力衰竭专家对于药物处方意见并不完全统一，高钾血症、低血压、肾损伤、年龄较高和心脏学家治疗能力差是HFrEF病人过量、使用不足和停止肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASI)最常见的原因[35]；②病人因素包括年龄、体质、并发症、药物禁忌证、不良事件、经济能力和病人对疾病认识不足；③有限的医疗设施。

国际登记数据显示，在HFrEF中坚持指导建议的药物与改善结果有关，停用ACEI或β受体阻滞剂可增加心力衰竭病人的住院率[36]。故根据指南，除非有禁忌证，所有有症状的HFrEF病人应联合应用这些药物，最好是最大目标剂量。出现高钾血症、低血压或者严重肾功能损伤可暂时下调或者终止RAASI。然而，应在尽快确保安全的情况下，再次启动或者上调剂量。最佳剂量的实现可以通过心力衰竭管理计划、绩效监测、图表审计、医生和病人教育以及采用护士或药剂师驱动的剂量方案等措施来改善。

目前对于心力衰竭药物及其目标剂量的研究主要来源于HFrEF，HFpEF和HFmrEF病人没有明确的能改善临床结果的治疗方法。在没有循证治疗的情况下，治疗HFpEF和HFmrEF仍然是经验性的，基于症状和并发症的治疗。