基于“寒毒内侵，毒损心络”病机治疗肿瘤心脏病经验2例

李昕晔，邢雁伟

近年来，随着肿瘤综合治疗效果的进步，肿瘤病人的生存期明显延长，但同时肿瘤治疗相关心脏毒性逐渐成为影响其预后的不良因素之一。恶性肿瘤病人的心血管并发症是临床医生面临的新挑战，化疗药物心脏毒性导致心血管并发症发生，已经成为影响其长期病死率的第二大原因[1]。《2016年欧洲心脏病学会肿瘤治疗与心血管毒性声明》强调了预防和缓解抗肿瘤治疗带来的心脏毒性的重要性，标志着肿瘤心脏病学这一新兴交叉学科的正式成立[2-3]。病人因化疗出现不同程度的不良心血管事件，或出现不可逆的心肌受损，严重影响其生存质量以及预后[4]。因此，肿瘤心脏病的防治在临床上具有重要意义。邢雁伟教授系中国中医科学院广安门医院心血管科主任医师，在20余年的临床实践中，积累了大量的肿瘤心脏病领域的临证经验，对中医药防治抗肿瘤治疗相关心脏毒性颇有心得。本研究对邢雁伟教授治疗肿瘤心脏病经验进行初探。

1 肿瘤心脏病的中西医认识

1.1 化疗药物心脏毒性 肿瘤心脏病学研究内容包括肿瘤治疗相关心脏毒性、肿瘤合并心脏病等，其研究领域为以下九大类：心功能不全与心力衰竭、冠状动脉疾病、心律失常、心脏瓣膜病、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和脑卒中、肺动脉高压及心包疾病。常见的抗肿瘤治疗相关心血管不良事件包括心功能不全与心力衰竭、冠状动脉疾病、心律失常三大类疾病。抗肿瘤治疗所致的心脏毒性主要表现为左心室射血分数降低、充血性慢性心力衰竭相关体征产生、心功能下降等[5]，化疗早期还会发生亚临床心血管损害。常用化疗药物包括蒽环类、氟尿嘧啶类、紫杉类、铂类、烷化剂等[6]。蒽环类抗肿瘤药物主要包括多柔比星、表柔比星等。目前，研究表明，蒽环类化疗药可能导致机体内形成氧自由基，从而影响心肌的收缩和舒张功能[7]。非蒽环类药物大致包括烷化剂类、铂类、抗代谢类、抗微管类，其可能通过直接损伤血管内皮[8]，影响蛋白代谢[9]，引起冠状动脉痉挛[10]，或影响心脏的自主节律及心脏传导等机制诱发心脏毒性。流行病学研究表明，心功能不全是目前最为广泛的抗肿瘤治疗相关心血管毒性[11]。

1.2 中医学认识 肿瘤心脏病病人主要以心悸、胸痛胸闷等症状为主要临床表现，严重者可有喘憋、水肿等心力衰竭的症状及体征。中医学中没有抗肿瘤治疗相关心脏毒性的明确记载，但根据其主要症状，可将其归于“心悸”“胸痹”等范畴[12-13]。心悸是指病人自觉心中惊惕悸动不安，甚则不能自主的一种病证。《素问·痹论》提到了心悸的病因、病机及临床表现：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心……痹者，脉不通，烦则心下鼓”。胸痹是以胸部闷痛，甚则胸痛彻背，喘息不得卧为主症的一种疾病，轻者仅感胸闷、隐痛，重者胸痛彻背、持续不得缓解。化疗药物在攻伐病邪的同时，对于人体正常组织也有损伤。中医认为化疗药物所致心脏毒性属“药毒”，在心络本虚的基础上，寒毒稽留，心络痹阻，气血凝滞不畅，造成心律失常、心功能不全等，临床可见心悸、胸痛胸闷等症。临床研究发现，中医药在防治抗肿瘤治疗相关心脏毒性方面具有保护作用[14-15]。

2 邢雁伟教授治疗肿瘤心脏病经验

邢雁伟教授认为，肿瘤心脏病病位在心络，其发病涉及肝、脾、肾三脏，病机有虚实之分，实证包括寒毒、血瘀等，虚证包括气虚、阴虚、阳虚等。络脉是逐层细分、弥散全身的网状结构，是气血津液运行的枢纽，也是邪气入侵的必经门路。沿心经分布与心休戚相关的络脉为心络，弥散在心络之气即心气，是心功能的重要组成和活力部分[16]。随着抗肿瘤治疗疗程的进行，药物剂量在人体内不断累积，“药毒”阻于心络，邪气蕴结，损伤心络，败坏形质，发为心脏毒性[17]，最终导致心脏不可逆的结构改变以及功能损伤。抗肿瘤药物具有一定毒性，药性峻利，且大部分药性为寒，其引起的心脏毒性多具有寒邪致病的病理特点。恶性肿瘤病人抗肿瘤治疗后期阳气虚衰明显，心气不足，心络本虚，成为寒毒稽留、凝滞的病理基础。邢雁伟教授以寒毒为肿瘤心脏病的重要致病因素，认为“心阳不振为本，寒毒损络为标”，两者相和为病，寒性凝滞，寒毒稽留不去，心络痹阻，气血留滞而不能畅行，造成心悸、胸痛、胸闷等症状。邢雁伟教授于临床使用温补之药，一以化毒，一以助生阳，取得较好的临床疗效。邢雁伟教授基于“寒毒内侵，毒损心络”的病机，针对寒毒损络证以及心肾阳虚证这两种临床最常见的证型，辨证清晰，灵活用药，正邪兼顾，疗效甚笃。

2.1 寒毒损络证 肿瘤具有高能量代谢、无限增殖、容易扩散转移等阳热特性，化疗药物例如紫杉醇药性寒凉，病人使用化疗药物后出现的不良反应多表现为阴证、寒象[18]，其心脏毒性多表现为心动过缓、房室传导阻滞等。邢雁伟教授认为应多使用甘温补益之品治疗化疗药物的心脏毒性。寒毒蕴结于心络，胸阳痹阻，不能温煦、鼓动心脉，导致气血运行瘀滞不畅，心神失养，此类病人临床常见心慌气短，胸痛，痛有定处，胸闷，或有乏力，舌质淡暗，苔白，脉沉细或弦，多与西医心律失常相符。心律失常是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度或激动次序的异常[19]，其中，窦性心动过缓在临床中较常见。邢雁伟教授治以辛温散寒，温阳通脉，安神定悸，方常用麻黄附子细辛汤加味(麻黄、细辛、附子、党参、五味子等)，兼肝肾不足者，加巴戟天、菟丝子以补益肝肾。现代药理学研究表明，麻黄附子细辛汤之主药麻黄、附子具有恢复心肌收缩功能、增加心排血量以及扩张血管等作用[20]。

2.2 心肾阳虚证 若肿瘤病人病程迁延，长期使用抗肿瘤药物，寒毒不断累积，寒邪内盛，损及肾阳，肾阳为阳气之根，主温煦，肾阳亏虚则鼓动无力，亦不能蒸化温煦心阳，心阳渐伤，导致心肾阳虚。目前肿瘤发病年龄逐渐趋于年轻化[21-24]，心肾阳虚之证可见于各年龄段。心肾阳虚则脉寒，血道凝滞，血脉痹阻，发为胸痹，此类病人临床常见心悸，胸闷，气短，乏力，或伴肢冷畏寒，舌质淡或紫暗，脉迟缓或沉细，与西医心功能不全、心力衰竭相符。邢教授治以温阳活血通脉，方常选用四逆汤加味(附子、干姜、炙甘草、肉桂、五味子等)。若阳虚更甚者，可酌加吴茱萸、薤白以增温补心肾之力；兼瘀血证者，可加丹参、红景天、三七等加强活血通络之功。若病人病程较长，药毒不断累积，肾阳虚衰日益加重则水液代谢障碍，泛滥于脏腑、组织之间，且阳虚不能温化水寒之气，水气凌心，临床表现为心悸，胸闷胸痛，下肢水肿，小便短少，或伴形寒肢冷，或伴眩晕、恶心，舌质淡或紫暗，苔白滑，脉弦滑或沉细等阳虚水泛之征，是心衰中后期最常见的证型，超声心动图检查多以左室射血分数下降为主，邢雁伟教授治以温阳化气利水，方常选用真武汤合苓桂术甘汤加减(生姜、茯苓、白术、白芍、附子、桂枝、炙甘草等)；兼挟湿浊者，可加薏苡仁、陈皮等健脾利湿降浊。临床观察发现，真武汤合苓桂术甘汤可降低病人血清B型脑钠肽、N-末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、血清转化生长因子-β1水平，改善老年病人心功能衰竭[25]。

3 验案举隅

3.1 寒毒损络证 病人，女，48岁，2018年9月18日初诊。主诉：心悸气短2月余。现病史：近2个月无明显诱因出现心悸，动则加剧，气短，乏力，遂来就诊。NT-proBNP 118.0 pg/mL，超声心动图提示左室射血分数(LVEF)为65%。心电图提示：窦性心动过缓，心率45次/min。24 h动态心电图提示平均心率48次/min，总心搏数67 104次，>2.0 s的停搏1 198个，最长停搏时间2.53 s，室性期前收缩6次，间歇性二度窦房传导阻滞。既往史：糖尿病史16年。2014年10月10日行左侧乳腺癌改良根治术，术后诊断：左乳浸润性导管癌[Luminal B型人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性]。2014年10月—2015年4月给予卡铂辅助化疗。后口服拉帕替尼治疗2年余。2017年4月发现肺转移，仍为 Luminal B型HER-2阳性。2017年5月—2017年8月行4个周期紫杉醇联合卡铂一线解救治疗。2017年9月—2017年12月行4个周期卡培他滨、拉帕替尼维持治疗。2018年1月开始给予拉帕替尼维持治疗。曾于2018年6月自行停药。现症：心悸，气短，胸闷，动则加剧，乏力，畏寒肢冷，纳差，眠可，自汗，口干，舌淡，苔薄白，脉沉细；血压110/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率45次/min，律齐。中医诊断：心悸，证属寒毒损络兼夹气阴两虚。治以温阳散寒通脉、安神定悸、益气养阴，给予麻黄附子细辛汤加味(麻黄12 g，细辛3 g，附子9 g，党参12 g，五味子9 g，麦冬10 g，生姜6 g，大枣12 g)，颗粒制剂，14剂，冲服，每日1剂，早、晚分服。服药后诸症逐渐减轻，二诊、三诊原方继服，共42剂，症状缓解，复查24 h动态心电图提示平均心率79次/min，总心搏数111 618次，>2.0 s的停搏3个，最长停搏时间2.13 s，间歇性二度窦房传导阻滞。

按语：本案病人乳腺癌、乳腺癌改良根治术后，复查发现肺转移，存在长期使用化疗药物抗肿瘤治疗史，是诱发心脏毒性的重要危险因素。病人以心悸、气短为主要表现，中医诊断为心悸，辨证为寒毒损络兼夹气阴两虚型，故治疗上以温阳散寒通脉、安神定悸、益气养阴为法。方中麻黄、细辛、附子振奋阳气、温经逐寒；党参、五味子、麦冬益气养阴；生姜温中；大枣缓和诸药。三诊复查24 h动态心电图提示平均心率79次/min，总心搏数111 126次，>2.0 s的停搏3个，治疗有效。后门诊随诊，病情平稳。

3.2 心肾阳虚证 病人，男，56岁，2018年2月20日初诊。主诉：胸闷憋气半月余。现病史：病人于半个月前无明显诱因出现动则喘憋，时有胸闷、心悸，伴气短乏力，遂来就诊，NT-proBNP 3 865 pg/mL。超声心动图提示LVEF为42%。既往史：于2015年5月诊断为直肠癌，行直肠切除造瘘术；2017年12月复查转移右肺边缘，间断以顺铂+曲妥珠单抗化疗。否认高血压、冠心病、糖尿病。现症：时有心慌心烦，动则喘，汗出，乏力，怕冷，下肢轻度水肿，情绪低落，面色晦暗，眠差，二便尚可，舌紫暗红，苔少，脉沉细；血压105/65 mmHg，心率70次/min，律齐，心界左下扩大，双肺呼吸音粗，双下肺未闻及少量湿啰音，肝颈静脉回流征(-)，腹平软，肝脾肋下未及，双下肢轻度可凹性水肿。中医诊断：胸痹，证属心肾阳虚兼夹气虚水停。治以温阳通脉、益气利水，以四逆汤合真武汤加减(黑附片12 g，干姜6 g，肉桂 6 g，炙甘草10 g，巴戟天12 g，人参10 g，五味子10 g，香加皮5 g，泽泻、猪苓、茯苓各15 g，酸枣仁15 g，石菖蒲15 g，远志12 g)，颗粒制剂，14剂，冲服，每日1剂，早、晚分服。2018年3月7日二诊，胸闷、心悸较前有所好转，仍感乏力气短，眠差，血压110/62 mmHg，心率75次/min，律齐，心界左下扩大，双肺呼吸音粗，双下肢轻度可凹性水肿，舌暗，苔少，脉结细。证属心肾阳虚兼夹气虚水停，继续予前方14剂。 2018年3月21日三诊，胸闷心悸气短明显改善，稍感乏力不适，情绪、睡眠好转，心率69次/min，律齐，心界左下扩大，双肺呼吸音粗，双下肢轻度可凹性水肿，舌暗淡，苔白，舌边散在瘀点，脉沉细。复查超声心动图提示LVEF 55%。证属心肾阳虚夹瘀，治以温补心肾、活血通络，前方去石菖蒲、远志，加红景天10 g，14剂，继续治疗。2018年6月1日四诊，自觉无明显胸闷，偶有心悸，一般活动下状态可；血压112/66 mmHg，心率66次/min，律齐，心界左下扩大，双肺呼吸音粗；舌淡暗，舌体偏胖，舌边散在瘀点，脉沉细。复查超声心动图提示LVEF 60%，辨证同前，继服前方7剂巩固疗效。

按语：本案病人直肠癌、直肠切除造瘘术后，复查存在肺转移，且有顺铂与曲妥珠单抗联用史，是诱发心脏毒性的重要危险因素。病人首诊以胸闷、憋气为主要表现，中医诊断为胸痹，证属心肾阳虚兼夹气虚水停，治以温阳通脉、益气利水之法。方中黑附片、干姜、肉桂、炙甘草、巴戟天温补心肾之阳；人参、五味子益气；香加皮、泽泻、猪苓、茯苓利水消肿；酸枣仁、石菖蒲、远志宁心安神。二诊症状较前缓解，治疗有效，辨证同前，故继服前方治疗。三诊时病人自觉胸闷、心悸症状明显改善，复查超声心动图提示LVEF 55%。情绪、睡眠好转，故方中去石菖蒲、远志；舌象提示兼夹血瘀，加红景天以活血通脉。四诊复查超声心动图提示LVEF 60%，治疗有效，继续予前方以巩固疗效。门诊随诊，病情平稳。

4 结 语

邢雁伟教授认为通过中医药积极防治肿瘤心脏病对于改善恶性肿瘤病人生活质量及长期生存具有重大意义，在临证时基于“寒毒内侵，毒损心络”的病机，针对寒毒损络证与心肾阳虚证，治疗时以麻黄附子细辛汤加味辛温散寒、温阳通脉、安神定悸，以四逆汤加味温阳活血通脉，以真武汤合苓桂术甘汤加减温阳化气利水。另外根据病人的不同兼证随症加减。辨证清晰，用药灵活，正邪兼顾，临床取得较好疗效。