神经性头痛引发多种精神活性药物依赖案例分析

刘冰冰，赵媛媛，徐亚辉，张瑞岭

（新乡医学院第二附属医院，河南 新乡 453002）

精神活性药物的滥用逐年增加，医源性阿片类药物及苯二氮 类药物的滥用尤其常见。本文通过对一例神经性头痛引起阿片类药物及苯二氮类药物依赖，并伴有焦虑抑郁障碍患者的临床特点、诊疗经过等进行详细分析，希望可以警醒同道，加强阿片类及苯二氮 类等处方药物的开立与管制。

1 病例介绍

1.1 基本资料

患者，女，58 岁，已婚，退休人员，以“头痛30 余年，情绪低、心烦10 余年，夜眠差1 年余”为主诉，于2021 年4 月20 日至4 月29 日在我院睡眠医学科住院治疗。患者30 余年前因头部受凉首次头痛发作，呈持续性跳动，伴恶心呕吐，在当地某医院住院检查未见异常。此后每次因劳累、受凉、眠差或情绪不稳时便会出现头痛，起初一年出现2 次，仅服用芬必得即可缓解，后头痛频率增加，程度加重，遂服用麦角胺，最大剂量可达一天4 片。患者自头疼开始30 多年来并未就头疼问题前往当地综合医院进行系统化治疗。

16 年前，某次剧烈头痛，在熟人的带领下，前往郑州某医院门诊就诊，行头颅CT 回示“脑垂体肥大”，具体诊断不详，予以硫酸吗啡控释片（美斯康定）30 mg 口服止痛，服药后，头痛即刻缓解，无不良反应，自觉恢复如常，疗效可维持一周。数月后，需每天服用30 mg 硫酸吗啡控释片止痛，6 年后增至60 mg 每天。后在当地某医院诊断为“药物依赖”，住院治疗1 个月后逐渐停用吗啡控释片且出院后6 年未再服用。10 余年前无明显诱因出现情绪低、心理压力大，担心自己的头痛治不好，担心药物依赖性，兴趣爱好缺失，脑子笨，不想与他人接触。曾在郑州第八人民医院、郑州大学第一附属医院等多处精神科门诊治疗，诊断为“抑郁症”，先后服用过“氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、艾司西酞普兰、文拉法辛、多虑平、米氮平”等药物，起初有效，疗效可维持半年，遂再次出现抑郁情绪加重，便换药，具体用药不详。期间仍感头痛，具体服用缓解头痛的药物不详，且疗效不佳。3 年前在华西医科大学附属医院精神卫生中心就诊，诊断为“药物依赖性头痛”，具体药物治疗不详，治疗半个月效果差。1 年半前，头疼加剧，发作频繁，再次服用吗啡，但感效果差。便借患癌母亲的姓名，在医院开“氨酚羟考酮”，每日因头痛服用10～15 mg，最大剂量可达40 mg/d。母亲去世后，在朋友的帮助下在医院开羟考酮，感效果差，联合芬必得、加巴喷丁等药物止痛，并出现大便干结。1 年前，因情绪低落服药自杀，家人发现后，及时送往当地医院对症处理。出院后抑郁情绪仍未缓解，逐渐出现夜眠欠佳，入睡困难，间断前往当地医院门诊治疗，目前服用度洛西汀40 mg/d、坦度螺酮15 mg/d、米氮平30 mg/d、劳拉西泮1 mg/d、临睡时服用阿普唑仑缓解失眠，最大量可至2.4 mg。为求进一步治疗来我院，门诊以“1.躯体形式疼痛障碍；2.焦虑抑郁状态；3.羟考酮依赖；4.重度阻塞性睡眠呼吸暂停”收入。既往史：“高脂血症”10 余年，“支气管哮喘”8 年，“高血压症”7 年，“心房颤动”3 年。个人史、家族史、婚育史均无特殊。查体：神志清，心肺听诊未闻及异常，神经系统检查未见异常。精神检查：意识清，接触交谈可，定向力准确，思维联想速度迟缓，消极自卑，自我评价低，存在抑郁及焦虑情绪，曾有自杀行为，意志活动减退，自知力完整。

1.2 检查结果

入院查甘油三酯2.25 mmol/L，头颅MRI 示：1.双侧基底节区矿物质沉积；2.脑白质脱髓鞘改变合并多发脑缺血灶；3.脑萎缩；4.考虑鼻窦炎、右侧上颌窦囊肿可能；余血常规、尿常规、电解质、肾功能、心肌酶等未见明显异常。腹部彩超、胸部正侧位片、均未见异常。

1.3 诊治与随访

初步诊断：1.躯体形式疼痛障碍；2.抑郁发作；3.使用阿片类物质引起的依赖综合征（羟考酮）；4.重度阻塞性睡眠呼吸暂停；5.心房纤颤；6.高血压病3 级；7.支气管哮喘；8.高脂血症。

治疗经过：①减停氨酚羟考酮：以患者入院前每天服用10 mg 氨酚羟考酮为初始剂量，减至5 mg/d，两天后减至隔一天服用一次5 mg 氨酚羟考酮，随后逐渐减至2.5 mg/次，于4 月27 日停用氨酚羟考酮。②奥沙西泮片治疗：患者滥用苯二氮 类药物助眠，同时在入院前及氨酚羟考酮减停过程中存在焦虑情绪及戒断症状，因此在治疗过程中选用奥沙西泮片90 mg/d 镇静并缓解羟考酮戒断症状，并根据患者躯体及情绪状况逐渐将奥沙西泮片减至60 mg/d。出院后经过约1 月的时间，于5 月20 日将奥沙西泮片减停。③抗抑郁、焦虑治疗：延续患者入院前的治疗方案，以度洛西汀肠溶片60 mg/d、米氮平片45 mg/d 为主进行抗抑郁治疗；坦度螺酮胶囊30 mg/d 缓解焦虑、增加抗抑郁疗效，出院后继续按当前治疗方案进行。④对症治疗：予以硫必利缓解头痛，患者在治疗过程中房颤发作，急查心电图示快速性心房颤动，请心内科急会诊后转入心内科，给予5%葡萄糖注射液20 ml+ 去乙酰毛花苷注射液0.4 mg 转复房颤。后转入睡眠医学科予以美托洛尔、阿司匹林、阿托伐他汀钙片等口服药物对症治疗。⑤心理治疗：积极行认知行为治疗、支持性心理治疗。⑥物理治疗：给予脑电生物反馈、电针治疗等治疗。

治疗结果：患者饮食夜眠较前改善，情绪好转，白天稍感乏力，头痛频数减少，程度减轻，不再依赖于羟考酮来缓解头痛，意志活动较前增强，要求出院。于2021 年4 月29 日办理出院。出院时主要诊断为：1.抑郁发作；2.神经性头痛；3.使用阿片类物质引起的依赖综合征（羟考酮）。

随访：患者出院后饮食夜眠可，情绪稳定心情稍显低落，白天精神体力可，头痛较前明显减轻，晨起头疼约持续半小时，可忍受，仅于5 月13 日清晨头疼时服用一片芬必得，服药后头痛很快缓解。奥沙西泮片逐渐减量于5 月20 日减停。患者因头痛于2021 年6 月中旬前往北京301 医院神经内科门诊诊治，诊断为：1.偏头痛；2.药物依赖性头疼。服用托吡酯、普瑞巴林、丙戊酸钠缓释片治疗头痛，服用度洛西汀、坦度螺酮、米氮平改善情绪。2021 年8 月，患者规律服药，头痛很少发作，情绪基本恢复如常。

2 讨论

2.1 病例特点

该案例中的患者因难以忍受神经性头痛，前后多次经过非正规诊疗途径在医院获取阿片类处方药物，且未在医生对自身躯体疾病的评估及指导下，私自根据头痛的程度及频率增加阿片类药物的服用剂量，滥用阿片类药物。在此期间，因神经性头痛的折磨及对滥用阿片类药物的担心出现情绪障碍，入睡困难，并出现自杀行为。在服用抗抑郁剂及抗焦虑药物改善情绪的同时，未谨遵医嘱滥用苯二氮 类药物改善其睡眠，并产生依赖性。

2.2 羟考酮及苯二氮 类药物药理学特征

羟考酮（14- 羟基-7，8- 二氢可待因酮）属于纯半合成的阿片双受体激动剂，不仅可用于重度癌症疼痛，对躯体性疼痛及神经性疼痛也有较好的治疗作用，其镇痛作用主要是通过激活中枢系统中的阿片类受体kappa 和mu[1-2]。羟考酮在作用于中枢阿片类受体镇痛的同时，也阻滞了外周阿片类受体而造成副作用，其中最常见的是阿片类便秘[3]。研究表明，羟考酮因其药理性，是最易滥用、依赖和成瘾的处方类阿片类药物[4]，在使用的过程中，随着剂量和治疗时长的增加会产生依赖综合征和不良反应[5]。

苯二氮 类药物的滥用多数情况下伴随着阿片类药物的依赖。慢性疼痛的患者使用处方阿片类药物，因疼痛管理不足，或发生情绪焦虑障碍，服用苯二氮 类药物可有明显的改善，二者同时使用可能会增加阿片类药物产生的欣快感，其负面影响也可使这类人群精神病共病率增加，使焦虑和抑郁障碍的患病率更高，并且呈更差的精神状态[6]。长期使用苯二氮 类药物可导致多领域的认知障碍，研究表明[7]，高剂量长期使用长半衰期的苯二氮 类药物可使苯二氮 类药物使用后痴呆的风险增加1.24～2.30 倍。

2.3 阿片类药物依赖后表现

如同本案例患者一般，阿片类药物在为患者镇痛的同时，也会因服用阿片类药物的剂量和持续时间使患者产生心理压力及情绪调节障碍[8]。mu 类阿片受体的激活可使患者产生欣快感，而kappa 阿片受体的激活会使患者产生焦虑，且与自杀意念间接相关[9]。老年患者服用苯二氮 类药物缓解焦虑情绪及睡眠障碍时，会出现擅自增加药物剂量及使用频率的现象，此现象尤其在女性中多见。大剂量的苯二氮 类及其戒断症状会增加患者自杀的风险。研究发现[10]，在阿片类和苯二氮 类同时滥用的患者中有25.4%的人在过去的一年中有自杀意念，比没有药物滥用的老年人自杀意念的发生概率高353%。且有研究表明[11]，二者同时使用时自杀企图及药物过量的风险增加，更可能归因于苯二氮 类药物。

联合使用阿片类药物和苯二氮 类药物会抑制患者的呼吸系统，严重破坏呼吸的生理控制。脑干呼吸中枢神经元控制呼吸动力，阿片受体和GABAa 受体均在呼吸神经元上表达，阿片类药物主要是直接作用于脑干中的mu 受体降低呼吸频率，而苯二氮 类药物主要是通过减少潮气量抑制呼吸，导致二氧化碳的通气反应曲线斜率降低。此外，阿片类药物和苯二氮 类药物均能通过降低上呼吸道的通畅性引起阻塞性呼吸暂停和低通气。多项研究结果[12-13]，阿片类药物与苯二氮 类药物联合使用会更可能导致缺氧和高碳酸血症。在本案例中，该患者患有重度睡眠呼吸暂停低通气综合征，极大地增加了呼吸暂停的风险，同时长期夜间低通气导致的缺氧和高碳酸血症也会引起不同程度的头痛，与患者使用阿片类药物和苯二氮 类药物引起的一系列不适形成恶性循环。

2.4 诊疗经过

本案例在治疗羟考酮依赖时并未使用传统的美沙酮或丁丙诺啡替代疗法，而是通过非替代疗法，在羟考酮逐渐减量及苯二氮 类药物使用障碍的背景下，单一使用苯二氮 类药物，并根据其戒断症状及躯体耐受情况逐渐减少苯二氮 类药物的剂量。赵敏等[14]研究表明，在逐渐减量的过程中应充分评估治疗的效益和风险，并给予患者足够的心理支持，进行个体化治疗。减药过程中采用先快后慢的方式，避免出现撤药症状。在治疗患者药物依赖的同时予以抗焦虑抑郁情绪治疗及躯体疾病的对症治疗。

2.5 小结

国家应加强对阿片类及苯二氮 类等处方药物的管控，临床医生更应该采取积极的行动，综合评估患者病情及病史，严格遵守处方药物的规范化开立原则，谨慎开立阿片类等处方药物，规范化指导患者服用，及时进行复诊随访，并积极对患者进行阿片类药物及苯二氮 类药物相关知识的宣教，以防滥用。