尖吻蝮蛇血凝酶致胃肠罕见不良反应研究

陈聪聪，彭静，滕晓琼，郭君怡*

（1.温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院骨科，浙江 温州 325000；2.温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院康复科，浙江 温州 325000）

注射用尖吻蝮蛇血凝酶作为止血药，广泛应用于外科手术浅表创面渗血的止血。曾有报道指出该药品不良反应可引起过敏反应[1-2]、高热，严重症状可致过敏性休克[5-9]、呼吸困难[3]、急性心肌梗死[4]及小腿肌间静脉丛血栓[12]等。当患者出现上述症状时，医务人员会加以重视并积极展开救治。外科手术常规使用麻醉镇痛药物，其药理作用可提高胃肠道平滑肌张力，致胃肠蠕动减慢，使恶心、呕吐等症状发生率升高。因此，当术后患者出现胃肠不适症状时，医务人员往往会考虑麻醉镇痛药导致患者胃肠不良反应的发生，其背后的真相易被掩盖忽视。我科近来短期出现3 例尖吻蝮蛇血凝酶致胃肠罕见不良反应的病例，经停药观察后患者症状明显缓解。现将这3 例病例研究报道如下。

1 临床资料

病例1：患者女，64 岁，身高150 cm，体重40 kg，BMI 17.78 kg/m2。患者因“发现右臀部包块8 个月余”入院，肿块约核桃大小，坐位时偶有疼痛，不剧，无皮肤破溃，无畏寒发热；查B 超示：右侧臀部囊性包块（滑膜囊肿首先考虑），为求进一步诊治，拟“右臀部肿块”收住入院。辅助检查：纤维蛋白原4.09 g/L，D-二聚体0.320 μg/ml；生化检验：尿素10.60 mmol/L，肌酐37.4 μmol/L。术后病理组织报告显示：“右侧坐骨结节囊肿”纤维囊壁组织，囊壁血管增生充血，灶区纤维素样渗出，结合临床，符合坐骨结节囊肿。2021 年12 月20 日，患者在腰麻下行“右臀部肿块切除术”，术后返回病房，于19 时02 分予输尖吻蝮蛇血凝酶止血治疗（北京康辰药业股份有限公司，批号：22105122，商品名：苏灵），无诉有不适症状。2021 年12 月21 日上午10 时02分，执行第一次尖吻针，10 时25 分，予续接地佐辛针止痛治疗，期间患者无诉有头晕、恶心及呕吐等不适；当日下午13 时28 分，于输注尖吻针过程中，患者诉明显恶心感，呕吐少许胃内容物、大汗淋漓。立即汇报主管医生，嘱暂时停药观察，心电监护及吸氧等措施，半小时后患者不适症状缓解。

病例2：患者女，42 岁，身高158 cm，体重65 kg，BMI 26.04 kg/m2，既往体健。患者因“车祸致右肩肿痛伴活动受限12 h”入院，急诊拟“右肩锁关节脱位”收住入院。辅助检查：血常规：白细胞计数（WBC）11.12×109/L，血小板计数（PLT）333×109/L；出凝血：D-二聚体2.03 μg/ml；腹部B 超示：脂肪肝、胆囊息肉样病变，胸部CT 示两肺上叶少许纤维灶。2022 年1 月4 日，患者在全麻下行“右肩锁关节脱位切复内固定+关节清理术”，术毕返回病房，术后予头孢唑林针抗炎、地佐辛针止痛及尖吻蝮蛇血凝酶止血（同一批号），术后13 时32 分，患者头孢唑啉针输毕，予续接尖吻针，患者于14 时00 分诉明显恶心感不适，遂立即汇报主管医生，嘱暂时停药观察，暂停后续地佐辛针治疗，患者于20 min 后不适症状缓解。

病例3：患者男，78 岁，身高176 cm，体重61 kg，BMI 19.69 kg/m2，既往痛风病史10 余年，患者因“摔倒致左下肢疼痛8 h”入院，拟“左胫腓骨干骨折”收住入院。辅助检查：急诊尿素氮8.02 mmol/L，肌酐56.8 μmol/L；出凝血：D-二聚体2.48 μg/ml，尿酸443 μmol/L，血红蛋白（Hb）103 g/L；腹部B 超显示：副脾、右肾囊肿、左肺胸膜下少许纤维灶、增殖灶；主动脉及左侧冠状动脉管壁钙化斑。2022 年1 月6 日，患者在全麻下行“左胫骨折切复内固定术”，术后医嘱予赛美灵针抗炎、凯纷针止痛及尖吻蝮蛇血凝酶止血，于14 时33 分输注尖吻针，患者无诉有不适症状。2022 年1 月7 日上午9 时58 分，患者予执行赛美灵针后于10 时26 分续接尖吻针，当日12 时36分，执行第二次尖吻针后，患者于13 时02 分主诉恶心呕吐及出冷汗不适症状，予立即停药观察，20 min 后不适症状缓解。

2 讨论

2.1 药物不良反应因果关系评价

本案例中3 例患者均因术后根据病情采取静滴注射用尖吻蝮蛇血凝酶止血治疗，使用药物的批号相同，药品均严格按照药品说明书配制并及时使用。国家药品不良反应监测中心采用的方法分为5 级标准：①肯定：用药时间顺序合理，停药后反应停止，重新用药，反应再现，与已知药物不良反应符合；②很可能：时间顺序合理，该反应与已知药物不良反应相符合，停药后反应停止，无法用患者已知疾病进行合理解释；③可能：时间顺序合理，与已知不良反应相符合，患者疾病或其他治疗也可造成此结果；④可疑：时间顺序合理，与已知不良反应相符合，不能合理地用患者疾病解释；⑤不可能：不符合上述标准。根据以上评价方法，上述3 例不良反应用药及反应发生时间顺序是合理的，案例1 患者发生在给药时，案例2 与案例3 发生在用药后30 min 以内，3 例患者暂时停药后发现不良反应都可以缓解。且3 例患者在输注其他药品过程中均未有胃肠道不适症状，在后续的其他药品治疗中也均未提及恶心、呕吐等不适。其中案例2 与案例3 患者输注尖吻针前未使用地佐辛针及凯纷针。凯纷针可引起消化系统一般不良反应，包括恶心、呕吐，而注射地佐辛针的不良事件发生率较前者高，其中恶心、呕吐的发生率约为3%～9%。故考虑该3 例患者的药物不良反应均由注射用尖吻蝮蛇血凝酶所致。

2.2 临床安全用药及观察分析

注射尖吻蝮蛇血凝酶为止血药，其主要成分是从尖吻蝮蛇蛇毒中分离提纯的血凝酶，辅料为右旋糖酐20。从注射用尖吻蝮蛇血凝酶说明书中了解，其在前期Ⅰ～Ⅳ临床试验研究中，未发现该药对患者的生命体征、血化验指标、尿常规及心电图等产生影响。同时，该药在国内上市后，不良反应监测所收集的不良事件甚少，而对于该药物引起胃肠疾病致恶心、呕吐的症状，却未引起医护人员的重视。

ADR 不能避免但可以预防。临床实际工作中，护士承担着药物的执行者与观察者的角色，并起到至关重要的作用。上述3 例患者注射尖吻针后所发生的胃肠道不良反应虽较轻，停药观察后症状明显好转，但也应引起临床医护人员的重视，避免同类事件发生，同时也应组织讨论，分析发生药物不良反应的原因。有报道表明[1]，头孢类抗生素与尖吻蝮蛇血凝酶存在配伍禁忌，但该篇报道年份过于久远，且在尖吻蝮蛇血凝酶药品说明书2018 年修订版本中，药物相互作用一栏却提到该药尚无与其他药物相互作用的报道，注意事项中也仅表示静脉滴注时不宜与其他药物混合。因此，对于头孢类抗生素是否与尖吻蝮蛇血凝酶存在明确的配伍禁忌，有待临床进一步研究及证实，且临床护理工作中对于用药安全方面也不能掉以轻心。案例2 中，患者头孢唑林针输毕，予续接尖吻针后发生ADR，不能排除是否头孢唑林针与尖吻针连续使用后所引起的后果。因此，此例也提醒广大护理工作人员，在遵医嘱用药的同时，应将两者药物分开使用，注意给药顺序。尖吻蝮蛇血凝酶药品说明书注意事项中还提及弥漫性血管内凝血（DIC）及血液病所致的出血，不宜使用本品。缺乏血小板或某些凝血因子时，宜在补充血小板和缺乏的凝血因子或输注新鲜血液的基础上应用本品。该药品的辅料为右旋糖酐20，其系蔗糖经肠膜状明串珠菌发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，经处理精制而得，因其本身具有完全的抗原性，也可直接引起过敏反应，表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、恶心、呕吐等。该3 例患者既往均无上述相关疾病史，且均无药物、食物过敏史，相关血常规、出凝血指标未见明显异常。其中案例1 与案例3 患者在首次给药后无诉不适，可排除辅料引起的不良反应，而在后续重复给药后出现ADR，进一步证实该药物作为蛋白类物质，重复给药可诱导产生抗体的可能性。此外，手术及麻醉均可诱发机体产生急性期反应，致急性期反应物浓度增加，在应激状态下机体对某些药物过敏反应增强。3 例患者均是术后采用尖吻蝮蛇血凝酶止血治疗，不能排除手术及麻醉对其机体产生的影响。引起药品不良反应的原因复杂且多，医护人员应严格把握适应证，做好合理安全用药及观察工作，避免人为因素，减少ADR 的发生。

2.3 强化临床药师监督及指导职能

在注射用尖吻蝮蛇血凝酶说明书中指出，该药物用于手术预防性止血，通常在术前15～20 min给药1 次。而对于围术期，特别是术后却未提及使用该类药物的时间、剂量及疗程。因此，临床上对于术后使用该类药品，广泛存在不规范现象。而现在的医疗模式背景下，临床药师的工作场所集中于药房，承担着医院药品管理，为病区及门诊患者发放药物的职能，极少参与临床药物观察的工作。术业有专攻，医护人员对于相关药物知识有所欠缺，未能及时了解相关药物的治疗疗程、剂量及不良反应等。因此，笔者倡导临床药师应改变传统的工作职能，医院应定期安排临床药师下临床与医生、护士共同参与患者的用药及药物反应观察工作，起到提高医师医嘱的规范性，指导护士用药安全，观察患者用药疗效的重要作用，而不是一味地脱离临床，埋头苦干于药房。

3 小结

为了保证患者用药安全，针对有用药指征的患者，临床药师应起到监督及指导作用，同时临床医生应严格把握患者适应证，开具术后医嘱时注意用药时间、时长，患者创面情况良好、未见渗血后及时停药。临床护理人员则应仔细询问患者有无食物、药物过敏史及既往史，使用时严格按照说明书中相关规定，注意药物配伍禁忌，做好患者药物安全的把关工作，尤其是术后安全用药。医药护共同促进患者临床合理规范用药、保障医疗质量与安全。