他汀类药物治疗慢性肝病的临床应用及不良反应研究进展

丁宗君

（天津市武清区城关医院药剂科，天津 301712）

在过去的30 年间，他汀类药物已经成为治疗及管理血脂异常的常用药物之一。有研究表明，他汀类药物在降低心血管疾病患者的发病率和死亡风险中具有重要作用[1]。除此之外，由于其广泛的生物学效应，他汀类药物的一些潜在治疗作用也越来越受到关注，如用于治疗多发性硬化症[2]、系统性红斑狼苍[3]、阿尔茨海默病[4]、慢性肝病等[5]。肝硬化是肝脏长期纤维化的最终结果，是导致患者死亡和致残的主要原因之一[6]。目前，尚无有效的治疗肝纤维化的药物。近年来相关临床研究发现[7]，他汀类药物作为一种潜在的抗肝纤维化药物，具有较好的临床应用前景。相关研究也表明，他汀类药物对其他类型的慢性肝病同样具有一定的治疗作用[5]。除此之外，有文献报道，长期服用他汀类药物可降低肝细胞癌的患病风险[8]。然而，由于他汀类药物潜在的肝毒性，导致肝脏疾病患者即使有明确的用药指征，部分医生和患者仍慎用或不敢采用其进行治疗[9]。本综述旨在对目前关于他汀类药物用于慢性肝病患者的安全性和潜在益处的文献进行复习并总结，以期为临床应用提供一定的参考。

1 他汀类药效学基础

1.1 他汀类药理学机制

他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA 还原酶而发挥降血脂作用。该药物在分子水平上与HMG-CoA 的结构相似，给药后药物分子进入酶的活性位点并与天然底物（HMG-CoA）产生竞争效应。这种竞争降低了HMG-CoA 还原酶产生甲戊酸的速率，可以抑制胆固醇合成速度，从而起到降低血脂的作用。

1.2 他汀类药抑制胆固醇合成

他汀类药物通过抑制HMG-CoA 还原酶，人而阻断肝脏中合成胆固醇的途径。大多数血液循环中的胆固醇来自机体自身产生，而非食物摄入，当肝脏不再产生胆固醇时，血液中的胆固醇水平便会下降。胆固醇合成主要发生在夜间，因此半衰期较短的他汀类药物应在夜间服用，从而更好地发挥降脂作用。研究表明[10]，夜间服用短效辛伐他汀比早晨服用更能降低低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotei，LDL）和总胆固醇，而长效阿托伐他汀则无昼夜差异。

1.3 他汀类药增加低密度脂蛋白摄取

在动物体内，肝细胞可感受肝脏胆固醇水平的降低，并通过合成低密度脂蛋白受体进行补充，从而降低胆固醇在血液循环中的水平。然后，固醇相关调节因子可促进其他蛋白质的转录，如LDL 受体。LDL 受体被运送到肝细胞膜，并与LDL 和极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotei，VLDL）结合，介导胆固醇进入肝脏，进而胆固醇在肝脏内被再加工成胆盐和其他代谢产物。上述体内生物学过程导致血液循环中的LDL 减少，从而达到降低胆固醇的作用[11]。

2 他汀类药物与慢性肝病

2.1 肝纤维化和肝硬化

目前研究证据表明，当肝脏原发损伤被清除后，纤维化进程可能在某些肝脏疾病中消退或逆转[12]，但这种情况十分少见[13]。基于他汀类药物和肝星状细胞的基础科学研究，多项试验证明他汀类药物具有延缓或预防肝纤维化和肝硬化进展的作用[14]。一项荟萃分析/系统评价显示，与未使用他汀类药物的患者相比，使用他汀类药物的患者肝硬化发展或纤维化进展的风险降低58%，相对危险度为0.42，95%置信区间为0.16～1.11[15]。尽管这些研究包含了相对较大的样本量，并针对多种混杂因素进行了校正，但仍存在一些问题，如这些研究均为回顾性分析，同时纳入研究的患者群体存在明显的异质性。因此，他汀类药物对肝纤维化和肝硬化确切临床疗效仍有待大样本的高水平前瞻性临床随机对照研究证实。

2.2 原发性胆汁性胆管炎

有文献报道，原发性胆汁性胆管炎患者使用辛伐他汀后，胆汁淤积情况有所改善，该报道首次证明慢性肝病患者使用他汀类药物治疗能够从中获益[16]。随后，在他汀类药物药效学方面，相关学者进行了一项前瞻性研究，目的在于探讨原发性胆汁性胆管炎患者使用他汀类药物临床疗效和临床获益程度。该项研究结果表明，患者使用阿托伐他汀后，血脂谱测定有所改善。肱动脉血流介导性扩张测定结果显示，患者血管功能有所提高，肝功能和胆汁淤积情况未见进展[17]。另一项随机对照研究也有类似的结果，与安慰剂组相比，使用辛伐他汀后，患者血清过氧化脂质含量降低，这一结果表明原发性胆汁性胆管炎患者使用辛伐他汀后抗氧化能力增强[18]。

2.3 非酒精性脂肪性肝病

在过去的数十年间，非酒精性脂肪性肝炎及非酒精性脂肪性肝病已经成为西方和亚洲国家慢性肝病的主要类型。目前，临床上尚无有效药物可治疗非酒精性脂肪性肝病，患者只能通过调整生活方式或者手术减重来达到治疗目的[19]。一项纳入11 000 例患者的前瞻性随机对照研究分析表明，每天服用阿托伐他汀80 mg 对非酒精性脂肪肝患者有益[20]，不仅能降低氨基转移酶水平，降低心血管发病率和死亡率，还能改善肝脏组织形态。在另一项研究中，20 例非酒精性脂肪性肝病患者连续服用瑞舒伐他汀12 个月，其中19 例患者达到完全缓解[21]。

2.4 门静脉高压

在既往临床对照研究中，至少有4 个随机对照试验研究探讨了他汀类药物对重度肝病患者门静脉高压的治疗效果。这些研究结果一致表明，与安慰剂组相比，患者应用他汀类药物后可有不同程度的获益[22-23]。2009 年进行的一项研究中，28 例肝硬化患者使用辛伐他汀一个月后门静脉高压下降8.3%，安慰剂组下降1.6%[23]。在另一项研究中，对患者随访3 个月，辛伐他汀组中55%的患者门静脉高压显著下降，而安慰剂组患者门静脉高压未见明显下降[22]。2016 年的一项随机对照试验中，将肝硬化患者随机分为两组，一组接受辛伐他汀和β 受体阻滞剂治疗，另一组接受安慰剂和β 受体阻滞剂治疗。此项研究进行了为期2年的随访观察，辛伐他汀组患者的生存获益明显高于安慰剂组[24]。另一项研究中，患者使用卡维地洛后，门静脉压力未见下降，加用辛伐他汀后，42%的患者门静脉压力明显下降，这一结果表明辛伐他汀也许能作为备选方案治疗那些对β 受体阻滞剂无效的门静脉高压患者[25]。另一项研究也证明，与单独使用普萘洛尔相比，肝硬化和门静脉高压患者接受普萘洛尔和辛伐他汀联合治疗后，其门静脉压力下降得更多[26]。最后，使用多普勒超声评估辛伐他汀对40 例已出现门静脉高压症状的肝硬化患者的作用效果，结果表明患者使用辛伐他汀30 d 后，肝动脉阻力指数明显下降，而对照组无明显变化（P＜0.001）[23]。

2.5 肝细胞癌

肝硬化患者发展成肝细胞癌的风险明显增加，同时肝癌也是失代偿期肝硬化患者死亡的主要原因[27]。最新的一项荟萃分析评估了他汀类和肝细胞癌之间的关系，共纳入了10 项研究，纳入的受试者超过140 万人，这项研究表明他汀类药物与患者肝细胞癌发病率呈负相关[28]。他汀类药物的抗肿瘤作用被认为与抑制Ras/Rho 超家族中参与细胞增殖和生长的信号通路有关[29]。其他作用途径包括MEK-ERK 通路、cyclin 依赖性激酶抑制剂p21 和p27 通路、Myc 途径和细胞黏附级联通路等[30]。

3 他汀类药物不良反应

3.1 转氨酶升高

在早期临床试验中，使用他汀类导致的转氨酶升高引起人们对他汀类药物肝毒性的担忧，这一结果严重限制了他汀类药物的临床应用。此后不久，有几项研究报道了患者使用他汀类药物后出现肝损伤的情况，并加重了医生和患者对其肝毒性的顾虑[31]。然而，最近的一项纳入45 000 例患者的荟萃分析表明，他汀类药物对肝病患者的肝毒性并不会高于普通人群[32]。此外，有证据表明他汀类药物引起的特异性肝损伤与剂量无关，而且在肝病患者中的发生率并不比其他患者常见[33]。因此，他汀类药物是否会导致慢性肝病患者发生特异性药物性肝损伤目前尚不明确，仍需进一步研究。

3.2 肌肉疼痛

约有10%～15%的患者服用他汀类药物后出现不同程度的肌肉疼痛等不良反应。肌肉疼痛通常会导致患者停止服用他汀类药物，即出现他汀类药物不耐受。最近的一项随机对照试验（RCT）[34]采用了安慰剂对照，探讨他汀类药物不耐受的真实发生情况。在双盲条件下，两组患者分别给予他汀类药物和安慰剂，受试者和研究人员均不知晓药物是他汀类抑或安慰剂。在给药后的6 个随机的周期，患者肌肉疼痛的发生率和安慰剂相似。结果提示，他汀类药物引起的肌肉疼痛可能与用药知晓有关。上述研究结果有助于解释为什么观察性研究中的他汀类药物引起的肌肉疼痛症状发生率比双盲随机对照试验高得多。这种差异来自于反安慰剂效应，它与安慰剂效应相反，即症状是由对伤害的预期引起的[35]。

严重的肌肉相关并发症问题，如横纹肌溶解、他汀类药物相关的自身免疫性肌病在人群中发生的概率小于0.1%[36]。他汀类药物诱导横纹肌溶解的风险随着年龄的增长、服用相互作用的药物如纤溶性药物和甲状腺功能减退而增加。SLCO1B1基因（溶质载体有机负离子转运蛋白家族成员1B1）编码一种参与调控他汀类药物吸收的有机负离子转运多肽，该基因的一个常见突变在2008 年被发现，该突变显著增加了服用他汀类药物后的肌肉相关不良反应风险[37]。

3.3 糖尿病风险

他汀类药物的长期应用与糖尿病风险之间的关系仍不清楚。但大多数研究认为，长期大量应用他汀类药物，尤其是绝经后女性，他汀类药物可明显增加罹患糖尿病风险[38]。然而，应用他汀类药物可能增加糖尿病风险的确切机制尚不清楚。最近的研究表明HMGCoAR 的抑制可能是他汀类药物导致糖尿病风险增高的关键机制[39]。他汀类药物被认为可以降低细胞对胰岛素激素的吸收，从而降低血液中葡萄糖的吸收。

4 总结及展望

近年来，随着临床前及临床研究证据的不断增多，慢性肝病患者使用他汀类药物的观念不断改变。最初，人们认为他汀类对肝脏具有一定的毒性，然而目前的研究证据表明，服用他汀类药物能使一些慢性肝病患者获益，具有潜在的积极治疗作用。然而，由于临床证据级别较低，仍需要较大样本量的前瞻性干预研究与随机对照试验来证实他汀类药物对于慢性肝病患者的长期安全性和有效性。