高尿酸血症导致肾结石形成机制的研究进展

张开能，柯昌兴

昆明医科大学第二附属医院泌尿外科，云南昆明 650101

我国泌尿系结石整体发病率为1%～5%，南方地区高达5%～10%，年新发病率为（150～200）/10万例，发病率呈逐年上升趋势。肾结石以中老年人多发，20岁以前较少见。泌尿系结石住院率位居泌尿外科常见疾病首位，每年10%～25%有症状或无症状肾结石患者需要手术干预。近年，高尿酸血症患病率呈上升趋势，已成为高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。据统计，我国高尿酸血症发病率为13.3%。越来越多的研究表明，高尿酸血症是肾结石发病的危险因素，然而对高尿酸血症导致肾结石形成的机制研究较少，现对其进行综述。

1 尿酸代谢及高尿酸血症形成原因

尿酸是一种弱有机酸，嘌呤代谢的最终产物。尿酸来源有内源性和外源性两种形式。内源性来源由细胞核蛋白分解代谢产生，占总尿酸的80%；外源性来源主要是高嘌呤饮食，占总尿酸20%，如肉、动物器官、鱼、甜面包和酵母等。尿酸产生后主要由肾脏和胃肠道排出，肾脏排出三分之二，胃肠道排出剩余三分之一尿酸的大部分，其他如皮肤、指甲、头发、唾液等也参与尿酸的排泄。血尿酸流经肾小球、肾小管，经过分泌以及重吸收后，只有6%～10%随尿液排出。尿酸在肾小管内重吸收、分泌的过程均有相关尿酸盐转运蛋白转运，尿酸盐转运体重吸收和分泌的平衡保障体内尿酸代谢处于稳态，尿酸盐转运蛋白由相关基因编码［1-2］。在胃肠道中，部分尿酸被细菌转化为氨和二氧化碳，氨要么在尿液中被吸收和排泄，要么被细菌用作能源，二氧化碳则以气体的形式排出。

导致高尿酸血症的原因较多，包括内源性生成增多、外源性摄入增多以及尿酸排泄减少。内源性生成增多的原因有分解代谢增加以及嘌呤合成过程中酶的缺乏。骨髓或淋巴增殖性疾病、接受化疗、地中海贫血、溶血性贫血、红细胞增多症和镰状细胞病等都是细胞周转率高的疾病，核酸产生和周转增加，导致内源性嘌呤产生增加。次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏、Ⅰ型胶原沉积病等先天代谢缺陷可伴有高尿酸血症。外源性摄入增多包括：大量摄入动物蛋白，如猪肉、牛肉、鱼或家禽，以及富含嘌呤的蔬菜，如芦笋和豆类，会增加尿酸负荷，并可能导致高尿酸血症。介导尿酸重吸收以及分泌的尿酸盐转运蛋白功能异常以及使用某些药物（如利尿剂、抗结核药物等），均可能导致尿酸在肾脏重吸收、分泌出现紊乱而导致高尿酸血症等。

2 高尿酸血症导致肾结石形成的机制

潘显阳等［3］研究指出，高尿酸血症患者肾结石发生率为27.5%。一项关于韩国男性［4］的研究显示，肾结石的发病风险与血尿酸水平的升高呈剂量—反应，随血尿酸水平的增加，肾结石的发病率随之增加。高尿酸血症导致肾结石形成的机制可能与异质成核、肾损伤、炎症反应、合并代谢综合征等有关。

2.1 异质成核 核是最早的结晶，小的核不稳定，在低于一定阈值时，结晶溶解胜过结晶生成。当促石因素增加而抑石因素减少时将导致结晶生成。促石因素能够促进核稳定，促石因素主要指尿中溶质超饱和。抑石因素使核不稳定，阻止结晶的生长和聚集，包括：镁、枸橼酸、肾钙素、Tamm-Horsfall黏蛋白、尿桥蛋白、必库林等。结晶核在尿中通过异质成核过程，在上皮、细胞残骸或其他结晶表面吸附形成核，结晶附着于固定的位置也能延长结晶暴露于饱和尿中的时间，有利于结晶生长和聚集。

人体尿液平均pH值为5.9，正常范围为4.8～7.4。尿酸以尿酸及尿酸盐的形式存在，当尿酸水平升高时，相应的尿酸盐水平升高，导致尿酸盐水平超饱和，尿酸盐结晶随之析出，启动一系列的结晶聚集、滞留、成核、黏附等，最终形成结石。尿酸导致结石形成受pH影响。pH<5.5时，尿酸以不太易溶的尿酸存在，大量尿酸导致尿酸沉积、积聚，最终形成尿酸结石。pH>6.0时，尿酸以相对易溶的尿酸盐形式存在，大量尿酸存在时，尿酸根过饱和，当存在大量钠盐时，尿酸钠析出，尿酸钠盐可作为成核因子而启动草酸钙异质成核的作用，随后草酸钙在尿酸或尿酸钠盐的表面取向附生，最后在焦磷酸盐以及酸性粘多糖等结石抑制物活性降低的基础上形成草酸钙混合尿酸结石。

2.2 肾损伤 肾结石形成的一个重要机制是肾损伤，高尿酸血症可导致肾损伤而介导结石形成。YANG等［5］认为肾损伤的程度与尿酸水平呈正比。覃天资等［6］的研究指出，高尿酸血症肾结石患者较正常尿酸肾结石患者同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、β2-微球蛋白（β2-MG）、α1-微球蛋白（α1-MG）水平明显升高，以上四个指标均能反映肾损伤。

高尿酸血症通过损伤肾脏诱发肾结石形成的机制包括：尿酸盐结晶机械性损伤、梗阻性肾病、炎症因素、氧自由基损伤、肾血液动力学改变等。尿酸盐在流经肾小球及肾小管时，可直接摩擦、嵌顿、切割肾组织，并在集合系统聚集造成梗阻，使尿液瘀滞促进结石形成。尿酸盐长期聚集在肾间质以及肾小管，造成肾小管上皮萎缩及肾间质纤维化，并最终导致慢性肾脏病，肾结石的发病率也随之增加。研究表明，尿酸盐作用下肾小管上皮细胞发生氧化并产生自由基，导致细胞微结构发生改变、细胞受损，细胞不能发挥正常功能［7-8］。肾损伤后肾小管吸收和分泌功能受损导致尿液中溶质饱和度增加，大量尿酸盐、草酸等析出可导致尿酸结石、草酸钙结石等形成。损伤的细胞以及组织可作为结晶固定附着点，使结晶暴露尿中的时间延长，有利于结晶生长及聚集［6］。

2.3 炎症反应 炎症反应对肾结石的形成也发挥着重要作用。结石晶体产生后，肾间质中巨噬细胞大量聚集，吞噬晶体并转运，最后迁移到肾乳头的部位，同时刺激肾小管上皮细胞产生趋化因子，将单核/巨噬细胞吸引到晶体沉积的部位，激发炎症反应，造成血管内皮细胞损伤及肾小球硬化［9-10］。尿酸盐结晶作为一种信号，激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）信号通路，IL-1β和IL-18随之分泌和释放，IL-1β激活IL-1信号通路和髓样分化因子依赖的核因子-κB引起炎症反应，IL-1β还可促进IL-6、IL-8、IL-17a的释放，IL-1β作用下血管活性氧产生增加而导致血管内皮细胞功能异常；IL-18促进肿瘤坏死因子-γ、IL-2和IL-12的产生，介导中性粒细胞的浸润和聚集，IL-18也能诱导动脉平滑肌细胞的增殖和迁移，加重肾纤维化［11］。张燕子等［11］研究发现，高尿酸血症肾病患者IL-1β与IL-18水平增高。尿酸激活Toll样受体-4，引起免疫调节失调并诱发免疫炎症反应［12］。一系列的炎症反应导致肾小管上皮损伤，肾间质结构功能改变，为溶质的析出以及结晶的生长及聚集提供了平台［13-14］。

2.4 合并代谢综合征 代谢综合征是一种以血脂异常、腹型肥胖、高血糖和高血压为特征，以胰岛素抵抗为病理生理基础的代谢紊乱综合征。代谢综合征以老年群体常见，年轻人较少。现有研究证实，高尿酸血症作为代谢性疾病，与代谢综合征密切相关，高尿酸血症常与高血糖、高血压、高血脂、肥胖等合并存在［15］。研究表明，高尿酸血症是代谢综合征的独立危险因素，高尿酸血症人群较尿酸正常人群代谢综合征发病率明显升高［16］。

王芹等［16］的研究表明，随着血尿酸水平的升高，患者腰围、BMI等随之升高。在最近一项研究中，无论亚洲、非洲、欧美，无论年龄、种族，肥胖与尿酸水平呈正相关［17］。肥胖患者常伴有腰围和BMI增大。肥胖患者往往摄入量大于消耗量，摄入大量的高嘌呤、高脂肪食物以及啤酒等，嘌呤合成增加，同时新陈代谢的核酸总量增加，导致尿酸增多并引发高尿酸血症。肥胖患者产生大量的游离脂肪酸，导致极低密度脂蛋白大量生成，从而加速磷酸戊糖途径中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸产生的新嘌呤合成，最终导致尿酸水平升高及高尿酸血症形成［18-19］。肥胖引起的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，能够促进肾小管对钠耦合尿酸盐，最终尿酸盐重吸收增多引起高尿酸血症。李如一［20］的研究指出：高尿酸可通过参与激活脂质从头合成途径中ChREBP和SREBP-1c的表达促进果糖介导的脂质代谢紊乱和肝脏脂质积累。尿酸可促进脂肪细胞的增殖和氧化应激反应，而脂肪中的氧化应激反应可导致肥胖。肥胖患者可通过增加尿钙及草酸排泄导致草酸钙等结石的形成，也可通过胰岛素抵抗降低尿液pH导致尿酸结石等形成。

血尿酸水平增高导致血管内皮受损，内皮细胞释放一氧化氮下降，血管收缩，血压升高，同时肾脏血管收缩，肾小球滤过率下降，激活肾素血管紧张素醛固酮系统，导致机体血压升高。高尿酸还可刺激肾素血管紧张素系统，导致高血压并加速动脉粥样硬化［21］。ZHENG等［22］指出，高血压的发病风险与血尿酸水平呈剂量—反应关系。林立建等［23］的研究也指出，尿酸每增加59.5 μmol/L，发生高血压的概率就增加23%。高血压也会导致高尿酸血症发生，长期使用利尿剂控制血压造成机体血容量减少，尿酸重吸收增加；长期高血压导致机体微血管病变以及肾内动脉硬化，进而影响肾小管代谢尿酸，诱发高尿酸血症。所以，高尿酸血症与高血压互为因果，高尿酸血症容易导致高血压，高血压也会导致高尿酸血症。高血压又能通过增加尿钙、降低枸橼酸、氧化应激等导致结石形成。

研究发现，高尿酸血症患者合并高脂血症率为64.1%，而非高尿酸血症患者仅为20%［24］。常巍等［25］研究发现，LDL和TG是高尿酸血症的危险因素，且高TG血症者更易患高尿酸血症，郭珺等［26］的研究也得出相同的结论。血脂蛋白脂酶升高可导致血尿酸代谢障碍，同时脂蛋白脂酶的活性逐渐丧失，使三酰甘油分解也随之减少，导致体内三酰甘油水平升高［27］。血尿酸升高可促进低密度脂蛋白氧化和脂质过氧化，也能通过减少脂联素和增加单核细胞趋化因子来影响脂肪细胞的功能［28］。脂肪分解时可产生酮体和游离脂肪酸，影响尿酸排泄而导致高尿酸血症形成［29］。脂代谢异常可引起肾动脉硬化，使肾血流量减少，导致肾尿酸盐排泄障碍，形成高尿酸血症。

研究发现，约25%的糖尿病是由于高尿酸血症导致的，糖尿病的发病风险随血尿酸的水平增高而升高［30］。另外一项研究表示，高尿酸血症是胰岛素抵抗和2型糖尿病的独立危险因素［31］。胰岛素抵抗是2型糖尿病的一个重要机制，高尿酸血症导致糖尿病可能是通过胰岛素抵抗介导的，一项研究发现2型糖尿病伴高尿酸血症患者的胰岛素抵抗显著高于单纯2型糖尿病患者［32］。高尿酸血症可激活单核细胞NF-κB，释放肿瘤坏死因子-α、IL-6、氧化应激和ROS增加等，导致胰岛素抵抗增加；尿酸盐能通过在胰岛β-细胞沉积破坏β-细胞功能；高尿酸血症也能抑制机体组织摄取葡萄糖。胰岛素抵抗导致机体代偿性分泌更多胰岛素，产生高胰岛素血症，胰岛素水平增加可通过影响尿酸盐转运子的表达而影响尿酸排泄导致高尿酸血症形成；胰岛素抵抗也能促使糖酵解过程中的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增多。长期高血糖水平会使血红蛋白发生糖基化，增高的糖基化终末产物可引起氧自由基增多，进而使膜脂质过氧化增强，导致血尿酸代偿性增高［33］。糖尿病导致肾脏微血管病变，进一步导致肾脏缺血、缺氧，肾小球硬化，最终尿酸排泄减少形成高尿酸血症。高血糖及胰岛素抵抗导致草酸钙结石、尿酸结石等的形成。

高尿酸血症是代谢综合征的危险因素，代谢综合征反过来作用于高尿酸血症，两者常合并存在。代谢综合征的任一子特征都能导致结石的形成，而高尿酸血症也能通过异质成核、肾损伤、炎症反应等导致结石，高尿酸血症作为代谢性疾病，常与代谢综合征合并存在，共同导致结石的形成。

3 展望

高尿酸血症已成为影响人类身体健康的代谢性疾病，血尿酸升高不仅引起痛风，也能导致急慢性肾脏病、增加心血管疾病发病等，更重要的是能够合并代谢综合征导致肾结石的发生。高尿酸血症可通过异质成核、肾脏损伤、炎症反应以及合并代谢综合征等导致肾结石的形成，不仅仅是尿酸结石，也包括其他类型结石。理解高尿酸血症导致肾结石的机制，做到早期干预以及治疗，可以显著降低高尿酸血症伴肾结石的发生。对于高尿酸血症，尤其是合并代谢综合征患者，必须降低尿酸并控制代谢综合征中的高血压、高血脂、高血糖等，采用饮食控制为主药物为辅的手段。