绝经后女性宫颈鳞状上皮内病变的特点及诊治研究进展

朱思静 ，李长忠

1山东大学，山东济南 250012；2山东省立医院妇科，山东济南 250021；3北京大学深圳医院妇产科，广东深圳 518036

近年来，我国步入老龄化社会进程逐步加快。截至2020年底，我国超过65岁的人口数量占比已超过10%（1.4亿），且增长速度达1 000多万人/年［1］。随着老年群体规模的扩大，他们的健康也受到了越来越广泛的关注。宫颈病变是一大类不可忽视的威胁老年女性群体的疾病。据文献报道，中国城市和农村女性宫颈癌病死率在2011年后整体呈现上升趋势，2014～2016年宫颈癌病死率在45～50岁人群中明显上升，2015年中国新发宫颈癌病例中60岁以上年龄组占23.5%［2］。一般认为，绝大多数宫颈病变的发生发展较为缓慢——由HPV感染引起，从宫颈鳞状上皮内病变（SIL）到宫颈癌，此过程一般历时10多年［3-4］。临床上通过筛查发现HPV感染和（或）SIL，并在第一时间分流诊断、治疗，可以有效地预防其恶变。绝经后妇女由于生理、解剖、免疫及局部微环境的变化，在发病及诊断治疗方面，都与绝经前有区别，甚至由于生殖系统的退行性变，诊断和治疗更加复杂，有独特的注意事项［5-6］。本文对国内外绝经后女性SIL的特点及诊断治疗进行了回顾总结，旨在切实提高老年女性群体的健康水平和生活质量。

1 SIL特点

SIL是宫颈的癌前病变，指宫颈鳞状上皮内未突破基底层的病变，高发于宫颈鳞柱交界区。根据细胞极性异常情况、异型性情况、核异型情况及p16、ki67染色阳性范围将其区分为低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和高级别鳞状上皮内病变（HSIL），其中大部分LSIL可以自然转阴，而HSIL具有癌变的潜能［7］。

绝经后，体内雌孕激素水平迅速下降，子宫、宫颈、阴道及乳房等女性生殖器官迅速萎缩，这是绝经后的一种正常临床表现［8］。其中，宫颈萎缩常合并发生宫颈鳞柱交界区的内移，使得多数该年龄段女性的宫颈转化区变为3型转化区，而这会大大加强绝经后女性宫颈病变的隐匿性。一方面，其宫颈外观光滑，临床症状及体格检查时的异常表现均不明显；另一方面，由于其病变位于宫颈管内的可能性较高，宫颈筛查假阴性的可能性也大大增加。因此，绝经后女性发现宫颈病变时宫颈病变为HSIL及宫颈癌的概率远高于育龄期女性［9］。同时由于体内雌孕激素水平降低，绝经后女性宫颈基质中的血管数量变少、上皮细胞糖原含量降低，导致女性对碘试验的反应降低，使碘试验结果阴性率增高，宫颈病变阴道镜下诊断的难度也相应提高，漏诊率及误诊率提高［10-11］。此外，由于大部分宫颈癌是由高危型HPV持续感染引起，这其中以HPV16型及18型为重，这两个型别的HPV持续感染可引起70%左右的宫颈癌［12］。而绝经后女性HPV感染中，HPV16的比重越来越高，这也可能是绝经后女性HPV感染及癌前病变恶变为宫颈癌的概率较高的原因［13-15］。

2 筛查及诊断

2.1 筛查 宫颈液基细胞学检查（TCT）和HPV的各种检测手法已广泛应用于宫颈病变的筛查和诊断，在部分地区仅使用TCT进行筛查分流，而有些地区同时使用这两种方法进行筛查分流。对绝经后女性，宫颈病变筛查分流的标准与流程与年轻女性一致，但有其特殊点，即TCT检查的高假阴性和无明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASC-US）高检出率的情况。前者主要是因为绝经后女性宫颈萎缩，病变很大可能性在宫颈管内，细胞学检测采集难度高；后者主要是因为绝经后女性萎缩细胞与病变细胞较难区分。对这两种情况，有学者提出解决方案，认为由于雌激素可改善绝经后女性的宫颈萎缩情况及阴道环境，可以通过术前阴道局部使用雌激素改善TCT及宫颈检测的准确性及特异性［16］。对于后者，国内外学者进行了相关研究。一方面，有学者认为可以联合HPV筛查：洪祖蓓等［17］对339例绝经后女性进行研究，使用HPV分型检测和阴道镜下组织病理检查对TCT结果为ASC-US的妇女进一步检查，结果表明HPV预测HSIL的敏感度为90.91%、特异度为78.35%、阴性预测值为99.6%，认为HPV检测对TCT结果为ASC-US的绝经后妇女的阴性预测价值较高，可用于此年龄段ASC-US妇女的分流及治疗。另一方面，有学者认为除了借助高危型HPV的检测，还可在行宫颈细胞形态学检查的同时，进行P16、Ki-67检查，将萎缩宫颈细胞与病变宫颈细胞区分开来［18-19］。基于此类相关研究，美国阴道镜和子宫颈病理学会（ASCCP）2019版指南［20］指出：绝经后女性宫颈萎缩且鳞柱交界区内移，宫颈病变发生的高发区的暴露困难会使得细胞学检验更加难以获取，易出现假阴性结果，且由于绝经后妇女在细胞学上宫颈萎缩性细胞与宫颈病变难以区分，ASC-US的检出率会相应增加。因此对于老年女性患者，需要在综合判断的情况下，选择利用HPV检测进行分流或相应放宽阴道镜检查指征。

而对于进行TCT和HPV联合检测的绝经后女性患者，若其结果为高危型HPV检测阳性而TCT检测为阴性，部分临床医师在结合患者意见后，会选择观察治疗，即1年后重复进行联合筛查。但对此治疗，有学者持质疑意见，建议进行高危型HPV分型检测确定分型是否存在16型或18型，以确定是否转诊阴道镜。黄爱娟等［21］实验表明，高危型HPV阳性而细胞学阴性就诊者如果因无法进行HPV16、18型分型检测而选择1年后复查，则有可能漏诊近1/3的Ⅱ级宫颈上皮内瘤变（CINⅡ）病变患者。因此，对于某些情况下不能进行高危型HPV分型检测时，结合患者的病史和体征，可以适当放宽转诊阴道镜检查的指征。

2.2 诊断 当宫颈病变筛查结果异常、需要对宫颈病变进一步诊断时，就需要依靠阴道镜下检查和宫颈组织活检。一般采用阴道镜检查，在此过程中联合醋酸白试验、碘试验，依据观察结果取得宫颈组织进行活检［22］。异常的阴道镜图像较为多样，包括醋酸上皮异常图像、血管点状或异型、碘试验阴性等［23］，其检查结果判断依赖于检查者的知识和经验，存在一定程度的主观性，且受患者的年龄、绝经状况、既往宫颈组织活检史等情况影响。在此基础上，绝经后女性由于宫颈的萎缩、转化区内移、血管数量减少、糖原含量降低等生理改变，阴道活检病变检出率就会出现较未绝经女性低的情况。为了降低漏诊率，提高检出率，对阴道镜检查中发现的可疑病变应进行多点活检，对于转化区3型的患者应进行宫颈管搔刮，对病灶范围大或阴道镜检查不满意的患者应进行额外的活检，或行宫颈锥切术进行进一步检查［24］。但有研究对阴道镜下多点活检持反对意见，认为阴道镜下宫颈病变处的多点活检并不足以完全检出HSIL，在鳞柱交界处及阴道镜下未见区域内取得宫颈组织活检才能明显提高HSIL的检出率［25］。

3 治疗

绝经后妇女SIL由于类型不同以及患者的诉求不同，治疗方式较为多样化。总体来说，LSIL通常采用非手术治疗，而HSIL则有非手术治疗及手术治疗两种方式，目前更倾向于手术治疗。

3.1 非手术治疗 非手术治疗主要用于HPV持续感染及LSIL的情况。虽然大部分HPV感染不会引起病变并能在1～2年内被机体自行清除，半数以上的LSIL可以在2年内自然消退，但仍有10%的LSIL有进一步发展的可能，并且持续性HPV感染会提高宫颈组织恶变的概率［26-27］。由于LSIL有很大的自愈性的可能，为了降低对LSIL过度治疗，对于LSIL，大部分临床医师采用观察治疗，通过定期的TCT、HPV联合筛查关注进展情况，待其自然转归，或待其进展为HSIL后，对其进行手术治疗。但若LSIL持续存在2年以上，或患者焦虑情绪较重，主治医师可根据患者的情况选择不同的治疗方式，主要包括药物治疗及物理治疗。药物治疗主要应用于HPV持续感染、恐癌心理较为严重、强烈要求在宫颈病变未发展至HSIL的情况下治疗的患者，或联合物理治疗/手术治疗以提高治疗效果、降低治疗后复发率。物理治疗主要应用于持续性LSIL的治疗及不愿或未能进行手术治疗的HSIL患者。

药物治疗包括干扰素制剂、免疫制剂、中医制剂及其他疗法，用药方式一般为局部用药，包括泡腾片、栓剂、敷料、凝胶等。其中干扰素α2b、红色诺卡式菌细胞壁骨架对HPV感染、LSIL及联合治疗对HSIL的疗效已被证实；而保妇康栓主要用于联合治疗SIL，包括联合药物、物理及手术治疗，对疗效有正向协助作用。除此之外，咪喹莫特［28］、非甾体抗炎药［29］、治疗性疫苗［30］均对SIL有一定的治疗效果，但尚未进入大型临床试验及市场使用。

物理治疗包括消融治疗、聚焦超声治疗、光动力治疗等，主要是通过不同的手段对病变组织进行破坏，在不破坏患者宫颈解剖结构的情况下达到治疗效果。消融治疗包括热消融治疗、冷冻治疗及射频消融治疗；光动力治疗的细胞毒性仅限病变细胞而不影响任何健康组织。虽然以上几种物理治疗在国内外均经多项临床试验证实安全且有效率高，但对宫颈管内病变的作用相对较宫颈表面的病变作用弱，更适用于1、2型转化区的患者，对于多数为3型转化区的绝经后女性群体，可选择性较低，需要在阴道镜下充分评估后使用。

3.2 手术治疗 绝经后妇女SIL手术治疗方式主要分为宫颈锥切术和全子宫切除术，一般用于HSIL患者的治疗。2019版ASCCP指南指出，针对HSIL患者的初始治疗，建议首选宫颈锥切术［23］，但由于老年女性存在生殖系统萎缩的情况，宫颈锥切术、宫颈切除术实施难度较高，部分老年HSIL患者直接选择行子宫切除术治疗。

宫颈锥切术通过锥形切除一定深度的宫颈组织达到对可疑病变切除的目的，同时起到诊断和治疗的效果，分为环形电切术（LEEP）和冷刀锥切术（CKC）。目前国内临床应用认为，对于围绝经及绝经后女性，若病理结果为CINⅡ～Ⅲ（HSIL）可选择LEEP，若病理结果为CINⅢ累及腺体，为避免由于热效应损伤病变的宫颈组织，影响病理诊断，尤其是与浸润癌的区别，则优先选择CKC［31］。然而宫颈锥切术存在较全子宫切除术高的病灶残留的风险［32］。ARBYN等［33］、KATO等［34］研究表示，绝经后患者锥切标本长度明显较长，且锥切边缘阳性率较绝经前患者高，在锥切切缘阳性患者复发风险较阴性高约5倍的情况下，绝经后患者宫颈锥切术的具体实施方法应较绝经前患者有所区别。因此，对于绝经后患者，尤其是病变主要在宫颈管的绝经后患者，或者是3型转化区、阴道镜检查不满意的患者，锥切深度要足够，才能避免切缘阳性，进一步减少复发风险。

因考虑上述情况，目前有部分HSIL患者初始治疗采用全子宫切除术，尤其是无生育要求的围绝经期以上的CINⅢ患者，由于年龄较大，对保留子宫的偏执情绪较少，当合并需要经腹或经腹腔镜手术的疾病时，或对疾病进一步发展的恐惧、焦虑心理严重，担心漏切等问题导致的高复发率时，常将子宫切除术作为治疗的手术方式。对此表示支持的学者认为绝经后患者宫颈锥切手术难度较大，切缘阳性率较高，术后复发率高，进行全子宫切除有利于避免以上弊处，并且术后不存在宫颈管狭窄问题［35］。但对于老年女性，以上两种治疗均存在较未绝经女性高的病理升级率，当行全子宫切除术后存在病理升级宫颈癌的情况，扩大手术范围就成为一件较为困难的事，大部分患者对此都表示更难以理解［36-37］。而宫颈锥切术在创伤较小的同时可以达到诊断及治疗的双重目的，并为下一步治疗提供依据，从而避免治疗过度及治疗不足。

4 小结

中国老龄化社会进程加快，宫颈病变正对中老年女性群体产生生理及心理上的威胁。现绝经后女性大部分未曾接受过宫颈癌疫苗的注射，且绝经后性激素减少、阴道环境异常及生殖道局部或机体免疫力下降等，成为除性活跃女性外的另一HPV易感人群和宫颈病变的高发人群。并且，由于绝经后妇女特殊的宫颈组织学及细胞学变化，容易对其宫颈病变造成漏诊或误诊。因此，建议对绝经后妇女定期进行宫颈病变筛查，对高危及可疑人群进行多项目联合检测，提高检测敏感性及特异性。在治疗方面，对于HPV持续感染及LSIL患者，除了观察治疗外，现有干扰素、免疫制剂、中药制剂等药物治疗，光动力、射频消融等物理治疗手段；而对于确诊为HSIL的患者，首选宫颈锥切术治疗，以求做到安全、创伤小的同时达到诊断目的，对进一步治疗提供足够依据，但若强烈要求保守治疗，在告知其风险的情况下也可尝试进行以上非手术治疗。

目前，随着HPV疫苗在年轻女性中的普遍接种，可期待未来绝经后女性SIL发病率的降低，但目前面对现有的绝经后女性HPV感染及宫颈病变高发趋势，各种筛查方法和治疗方法仍需不断发展改善，使SIL的筛查诊断和治疗变得更加方便和精确，能够更加个性化，进一步降低宫颈癌的发病率及致死率，改善老年女性健康。